高尿酸血症与肾脏

高尿酸血症与肾脏空军总医院肾内科刘云海•早在纪元前500年，希腊医家Hipocrates已经提到痛风是一种遗传性疾病。•17世纪的著名医学家Sydenham本人患有痛风。因此对痛风的症状、体征、体会特别深。•100多年前，AifredGarrod认识到痛风与尿酸的关系。•1931年A·E·Garrod肯定痛风是一种代谢疾病，但关于痛风性肾病的报道却很少。•晚近材料表明，国人的血尿酸正常值在6mg/dl以下，较国外7mg/dl为低，当血尿酸超越此值时，即为高尿酸血症。•其原因可分为原发性与继发性两种。•高尿酸血症可引起肾脏和/或泌尿系结石，部分病人伴有痛风；此外，常伴有肥胖、动脉硬化、糖尿病等。•本文只讨论高尿酸血症与肾脏的关系。一、病因病机㈠尿酸的生物合成-正常嘌呤代谢•尿酸为嘌呤代谢的终末产物。•嘌呤可来自高蛋白食物，但主要由核酸分解代谢产生。•核酸是动植物细胞的一种重要成分，人体内每天都有一定量的核酸通过一系列酶的水解作用而分解，最终产生尿酸，其过程如图1。磷酸核糖焦磷酸谷酰胺+磷酸核糖胺次黄嘌呤苷酸次黄嘌呤苷次黄嘌呤黄嘌呤尿酸E1E5E5腺苷酸核酸腺苷鸟苷酸核酸鸟嘌呤鸟苷E4E2E3E1谷酰胺磷酸核糖焦磷酸转移酶E2次黄嘌呤苷磷酸脱氢酶E3腺嘌呤琥珀酸合成酶E4次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶E5黄嘌呤氧化酶表示负反馈抑制图1E4从图可见，尿酸的形成是通过三条途径，两种机制完成的:⑴磷酸核糖焦磷酸十谷酰胺磷酸核糖胺次黄嘌呤苷酸黄嘌呤尿酸⑵核酸腺苷酸腺苷次黄嘌呤苷黄嘌呤尿酸。⑶核酸鸟苷酸鸟苷鸟嘌呤黄嘌呤尿酸。•在第一条途径中，磷酸核糖焦磷酸和谷酰胺是生成尿酸的底物，其量的多少和El的功能直接影响尿酸形成的多少。•腺苷酸、鸟苷酸、次黄嘌呤苷酸都对El有负反馈抑制，如这三者不足也可使尿酸形成增加。在这三条途径中都有分解代谢与反馈机制•在第二、第三途径中，底物都是核酸及次黄嘌呤苷酸，分别形成腺苷酸与鸟苷酸，然后逐步变成黄嘌呤。最终在黄嘌呤氧化酶(E5)的作用下形成尿酸。•在这二个途径中，腺苷酸、鸟苷酸分别对E3、E2有负反馈抑制。尿酸增加的因素有：⑴底物增多：A、磷酸核糖焦磷酸和／或谷酰胺增加—主要来自食物。B、核酸增加—主要因细胞分解代谢加速，如肿瘤、化疗。⑵El及E5的活性增加，使嘌呤代谢加速。⑶负反馈机制减弱，主要是E2、E3活性减低，使鸟苷酸与腺苷酸减少。⑷E4活性减低，使次黄嘌呤及鸟嘌呤逆转为次黄嘌呤苷酸与鸟苷酸的量减少。㈡尿酸的排泌及影响因素•人体内尿酸主要由肾脏排出，且主要由远曲小管排泌的。•肾脏排泌尿酸由三个环节完成，小球滤过、小管分泌及小管重吸收，由小球滤过及近曲小管分泌的尿酸在近曲小管几乎全部重吸收，只有远曲小管分泌的尿酸被远曲小管部分重吸收后排出体外。正常人每日产生尿酸约700毫克，由尿中排出约500毫克，其余200毫克进入肠道，被细菌破坏。影响因素⑴水、钠平衡脱水、缺钠、利尿剂、尿崩症等引起的血容量不足时，则尿酸重吸收增加，廓清减低、故血尿酸浓度升高。反之，当钠负荷过重、妊娠、抗利尿激素分泌过多等引起血容量过多时，则尿酸重吸收减少，廓清增加，血尿酸浓度降低。•⑵一些有机酸的排泄过多，阻碍尿酸盐的转运，如乳酸性酸中毒及酮症酸中毒者，血尿酸的浓度可很高。•⑶药物：一些影响尿酸排泄的药物，本身都是有机酸，它们进入尿液主要通过共同的近端有机阴离子转运途径，即抑制分泌，又抑制重吸收，尿酸排泄的净结果，为这二方面作用程度的结果。如阿斯匹林，小剂量抑制尿酸分泌，引起尿酸潴留，大剂量阻碍重吸收，发生排尿酸作用；酒精能减少尿酸排泄，引起血尿酸急剧升高，因酒精能使糖代谢中的丙酮酸转向形成乳酸，而乳酸为尿酸排泄的强烈抑制物。二、高尿酸血症引起的肾脏病慢性痛风性肾病急性痛风性肾病尿酸结石㈠慢性痛风性肾病•发病率：90％左右的痛风病人伴有缓慢进展的肾脏病。但这种肾病和痛风的严重程度无平行关系。病变特征为肾髓质内沉淀集结双折光尿酸盐结晶，越往髓质深部越明显，结晶周围有炎性反应，由巨细胞、急性或慢性炎性细胞浸润，形成间质性肾炎。此时，间质纤维变，锥体部位组织破坏，沉淀亦可发生在髓质部位的小管腔内，引起阻塞，常伴有肾小球硬化。病理部分有痛风病史，多发生于30到40岁的男性，小到中等量的蛋白尿、血尿、尿中有白细胞、尿浓缩功能减退，部分有高血压，全部血尿酸增高，病程长者可导致肾功能不全。部分合并动脉硬化、糖尿病或肾盂肾炎。临床表现诊断•病史：长期高蛋白饮食、肿瘤或化疗、放疗史，30岁以上男性患者常有家族遗传史。•关节炎的症状与体征：多在夜间或酒后突发的关节痛，在跖趾关节为著，局部红、肿、热、痛、功能受阻，常伴发烧，血象增高，血沉加快，过后皮肤脱屑。•血尿酸6mg%•尿呈酸性，蛋白尿、血尿、24小时尿尿酸1.5g。•肾功能减退：PSP试验，莫氏试验、BUN、Scr均异常，肾图呈低水平延长线，部分可呈梗阻图形。•X线：小关节附近或耳廓多见痛风石，然而多数X线不显影，但邻近骨质可见圆形或不规则缺损•肾活检：肾髓质内沉淀集结双折光尿酸盐结晶治疗•1.控制食物中含嘌呤丰富的食物(鸽肉、鳝鱼，内脏、扁豆、芹菜等)。•2.大量饮水：每日3000～4000ml，以维持—定的尿量和流速。•3.碱化尿液：每日服小苏打3～6克，或碱性矿泉水，保持尿pH6～6.8为宜。•4.增加尿酸排泄药物：肾功能正常者，尿酸排泄在正常范围者，可选用。•⑴阿斯匹林3g/日；•⑵丙磺舒1～2g/日；•⑶苯磺唑酮：开始50mg，2/日，以后渐增至200～400mg/日；•⑷苯溴马隆：可抑制近曲小管对尿酸的重吸收，分二种剂型：微晶型片40～80mg/日；非微晶型片100～200mg/日•5、抑制尿酸合成药物：别嘌呤醇100mg3/日，它对黄嘌呤氧化酶有竞争性抑制作用。副作用有困倦、头晕、恶心、呕吐、腹泻、发热、皮疹、GPT升高、骨髓抑制等，在治疗期间可诱发急性关节痛，需服秋水仙素0.5mgl～3次/日预防。•1．血尿酸急剧增高：如骨髓增殖性疾病，各种恶性肿瘤化疗后，大量细胞破坏，核酸分解代谢亢进，使血尿酸快速增高。㈡急性尿酸盐性肾病病因•2.高乳酸血症，竞争抑制尿酸的排泄：如酒精中毒、妊娠毒血症、糖原沉积病、剧烈运动等，均产生大量乳酸，竞争抑制了尿酸的排泄，故使血尿酸急剧增高。特征：因短时间内大量尿酸在肾小管内沉积，故尿中有多形结晶、血尿、白细胞尿，可发生阻塞性肾病及急性肾衰，但尿酸/Cr1。治疗•1.大量别嘌呤醇，600～800mg/日；•2.增加尿量，每日饮水4000～6000ml；•3.碱化尿液，静点或口服小苏打，或以碱性矿泉水作饮料，维持尿pH近6.5。•4.透析疗法：经以上处理后仍少尿或无尿，应尽快进行透析治疗。高尿酸血症患者，往往并发泌尿系统尿酸结石，占泌尿系结石的5%～17%，在原发性痛风中，尿酸肾结石占5%～35%，多见于40岁以上男性，结石通常比较小，光滑易碎，X线可透过，仅用造影剂才能摄影发现。㈢尿酸结石治疗：由于尿酸在尿中的超饱和浓度和尿液的酸性是形成尿酸结石的主要因素，故治疗上应多饮水，使尿量在2000ml／日以上，并用小苏打碱化尿液。三、继发于肾功能不全的高尿酸血症当肾功能不全时，由于肾脏排泌尿酸减少，使血尿酸水平不断增高，当超越正常血尿酸水平时，即为继发性高尿酸血症。治疗•因肾小管对尿酸的排泌及重吸收功能有一定的代偿能力，故在肾小球滤过率25ml/分时，血尿酸水平不会太高，无须治疗。•当血尿酸10mg/d1和／或发生痛风、尿酸结石时，可选用别嘌呤醇治疗，并注意防治肾脏原发病。对原发性高尿酸血症引起的肾功能不全，或因慢性肾功能不全引起的继发性高尿酸血症作一鉴别，在临床上有一定意义，下表可作参考。鉴别诊断高尿酸血症性肾病慢性肾功能不全引起的高尿酸血症病史先有反复发作的痛风史及高尿酸血症后有肾功能不全先有肾病史或肾功不全后有高尿酸血症血尿酸/尿尿酸0.350.35血尿酸/血肌酐2.52.5两者的鉴别，除病史不同外，前者血尿酸与尿尿酸之比小于0.35，血尿酸与血肌酐之比大于2.5。典型病例1•1、邸××，男，56岁，县委书记，于89年因发烧，关节痛入院。患者于10年前反复发作双足关节肿痛，以第一跖趾关节为著，每因会餐饮酒后诱发急性发作。体征：入院后查体温38.6℃，血压、脉搏正常，轻度贫血貌，心肺未见异常，腹壁较厚，无压痛，腹水征阴性，肝脾未扪及，双下肢轻度浮肿，双跖趾关节红肿。辅助检查：血沉38mm/小时。白细胞128000/ml，血红蛋白7.8克，血尿酸17.2mg/dl二氧化碳结合力39vol%，尿尿酸51mg/dl，既往无肾病病史。•血尿酸/尿尿酸：0.34；•血尿酸/血肌酐：2.52；•X线拍片：双足跖趾关节软组织轻度肿胀，临近骨质疏松。诊断•高尿酸血症性肾病•慢性肾衰竭治疗•别嘌呤醇0.1克，3/日•小苏打2.0克，3/日•大黄粉、元明粉各1克，2/日•肾安干糖浆14.5克，2/日•金水宝胶囊0.99克3/日；•麦淀粉饮食；•双肾区超短波理疗1/日经上述中西医结合治疗半年后，血BUN降至20~30mg/dl；Scr1.8~2.6mg/dl，曾恢复工作三年，第六年自动停药半年，病情反复血BUN升至70~80mg/dl，第七年进入血透治疗。随访典型病历2孟××，男，44岁，住院号162770患慢性肾炎14年，双手、足关节肿痛10年，近二年加重，并渐出现小关节附近痛性结节及皮肤破溃。于83年10月21日入我院诊治。•尿蛋白+++，颗粒管型1～2.•血红蛋白7.5克，血BUN85.2mg/dl，Cr5.3mg/dl，血尿酸14mg/dl，PSP二小时排泄5%.•尿比重1.012—1.015，肾图为低水平延长线，血压180/110mmHg,血尿酸/尿尿酸=0.7（＞0.35）.X线拍片•双足多数跖趾关节及部分附骨间多发性穿凿状、虫咬状骨质缺损。•左手第二掌指关节拇侧局部软组织隆起，该指的第一指骨基底部见小凿孔状骨质缺损。诊断•慢性肾炎•慢性肾衰竭•继发性高尿血酸血症并痛风治疗•麦淀粉饮食•肾必氨250ml1/日静点•小苏打1.03/日•别嘌呤醇0.13/日疗效见下表治疗前治疗后尿蛋白+++微量血尿RBC8～104～6管型颗粒1～２Hb7.56.8血沉4742BUN85.2mg/dl59.5mg/dSCr5.3mg/dl4.5mg/dl血尿酸14mg/dl12.7mg/dl尿尿酸20mg/dl36.8mg/dlPSP5%二小时11%二小时