2 胆固醇百年循证

第一部分冠心病的致病性危险因素胆固醇（低密度脂蛋白LDL-C）升高吸烟高血压血糖升高冠心病致病性危险因素胆固醇与动脉粥样硬化百年重大事件100年前尸体解剖的惊人发现(1901)首个家兔动脉粥样硬化模型(1913)动脉粥样硬化动物模型的建立(1954)LDL-R：一个赢得诺贝尔奖的发现(1974)百年故事——总起篇百年故事——启示篇百年故事——探索篇百年故事——发现篇胆固醇百年故事“胆固醇馅水饺”:动脉粥样硬化斑块典型形状由平滑肌细胞和胶原构成的“纤维帽”主要由胆固醇构成的“脂质核”泡沫细胞侵入动脉内皮下的单核细胞首个家兔动脉粥样硬化模型:挑战权威的重要实验苏联病理学家阿尼茨科夫(Anitschkow)手绘动脉粥样硬化家兔主动脉本(1913年)百年故事——总起篇百年故事——启示篇百年故事——探索篇百年故事——发现篇胆固醇百年故事单纯高胆固醇饮食未能诱发健康大鼠动脉粥样硬化•大鼠胆固醇代谢剖析•大鼠并非不能发生动脉粥样硬化•当大鼠体内缺乏胆固醇代谢必需的胆碱时，将导致动脉粥样硬化的发生•鼠类免于发生动脉粥样硬化的生理机制–特殊代谢胆固醇的酶系代谢食物中富含的胆固醇，将其转化成胆汁酸随粪便排出体外–从而避免血液中胆固醇水平升高，减少其在血管壁的积聚，因而能够防止动脉粥样硬化动脉粥样硬化动物模型的建立：历尽风雨见彩虹上述实验证实：–在人为损害大鼠胆固醇代谢功能的基础上再给予高胆固醇饮食，将促使大鼠发生动脉粥样硬化–既血液胆固醇水平升高是动脉粥样硬化的罪魁祸首1954年，马利诺夫（Malinow）利用甲硫氧嘧啶诱使大鼠发生了动脉粥样硬化“双管齐下”策略同年,威斯勒（Wissler）的研究给予大鼠“四合一”复合饮食配方也成功致使大鼠产生“四管齐下”策略百年故事——总起篇百年故事——启示篇百年故事——探索篇百年故事——发现篇胆固醇百年故事LDL-R与胆固醇内吞机制LDL-R介导的LDL内吞过程（①LDL与LDL-R结合；②LDL内吞；③溶酶体水解LDL）LDL-R细胞外细胞内胆固醇脂蛋白LDL①②③1985年诺贝尔生理学和医学奖：对胆固醇代谢的调节机制的重大发现DrMichaelSBrownUniversityofTexasUSADrJosephLGoldsteinUniversityofTexasUSA百年故事——总起篇百年故事——启示篇百年故事——探索篇百年故事——发现篇胆固醇百年故事RaderDJ&DaughertyA.Nature2008;451:904-913动脉粥样硬化发生的两个必备因素：LDL-C和单核/巨噬细胞动脉粥样硬化发生机制RaderDJ&DaughertyA.Nature2008;451:904-913动脉粥样硬化病变进展与消退同在影响AS病变的三要素：①血液中LDL-C；②内皮通透性；③血管壁中LDL滞留因子有剂量-效应关系时相顺序确切胆固醇与冠心病相关的流行病学资料相关性强：-相对危险度（RR）＞2-或比值比（OR）＞3流行病学资料GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733;CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.总胆固醇水平与冠心病危险性直接相关10年冠心病死亡率(死亡数/1000)血清胆固醇(mg/dL)总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030050403020100255075100125150血清胆固醇(mg/dL)Framingham研究(n=5209)总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%05101520253035血清TCmmol/L(mg/dL)冠心病死亡率(%)北欧南欧，地中海地区美国塞尔维亚南欧，内陆地区日本2.60(100)3.25(125)3.90(150)4.50(175)5.15(200)5.80(225)6.45(250)7.10(275)7.75(300)8.40(325)9.05(350)VerschurenWMetal.JAMA1995;274:131–136.随着总胆固醇水平的升高人群总死亡率也随之升高胆固醇水平升高伴随死亡率增加ChenZetal.BMJ1991;303:276–282.冠心病死亡相对危险性(%)平均TCmmol/L(mg/dL)0.250.501.002.003.6(139)9412183.8(147)4.2(162)4.4(170)4.0(155)4.6(178)4.8(186)3.53(136)3.54–4.10(137–158)4.11–4.62(159–178)4.63(179)基线TCmmol/L(mg/dL)24%24%1984199919841999男性女性TC(mmol/L)JCritchley&JLiuDZhao.Circulation2004;110:1236-12441984-1999年北京人群总胆固醇水平升高1984-1999年北京冠心病死亡增加的状况年龄男性女性35-4445-5455-6465-7435-4445-5455-6465-74死亡率(1/100000)1984631114376116662261999155516847602373347增长（%）粗率1547647270401054调整后1114923160402020JCritchley&JLiuDZhao.Circulation2004;110:1236-1244用IMPACTModel来分析从1984到1999年北京冠心病死亡率变化危险因素增加导致的死亡胆固醇异常77％糖尿病19％BMI4％吸烟1％治疗改善减少的死亡AMI治疗41％降压治疗24％二级预防11％心衰10％心绞痛给与阿司匹林10％心绞痛：CABG&PTCA2％JCritchley&JLiuDZhao.Circulation2004;110:1236-1244200010000-1000危险因素的变化增加了1822例死亡治疗改善减少了642例死亡19841999治疗与危险因素控制对冠心病死亡率降低的贡献EarlS.Fordetal.NEnglJMed2007;356:2388Riskfactorreduction44%11%10%2ndpreventionpostAMIorPCI(includingstatins)InitialTxforAMIandUA9%7%4.9%3.7%TxofHFTxofHTStatinprimarypreventionCABGforchronicanginaPCIforchronicangina(1.3%)治疗领域中PCI=2.4%/46.6%=5.2%Statin=8.5%/46.6%=18.2%Smoking11.7%SBP20.1%T.Chol24.2%PhysicalA.5.1%BMI-7.6%DM-9.8%危险因素+治疗降胆固醇=24.2%他汀=8.5%调脂=32.7%49%51%1980-2000年美国冠心病死亡率显著下降/100,000NEnglJMed2007June7;356:2388EarlS.Fordetal.NEnglJMed2007;356:2388美国1900-2006年心脏病的死亡率NCHS,2009AmericanHeartAssociation10008006004002000Deathinthousands001020304050607080900006ApoB合成缺陷(家族性载脂蛋白B缺陷症)，临床后果同FHLDL受体水解酶(PCSK9)基因突变，胆固醇低，无冠心病现代分子生物学技术证实基因操作(ApoE基因打靶)明显改变动物的AS易感性动物LDL受体基因缺陷，造成严重高胆固醇血症(家族性高胆固醇血症，FH)，纯合子几乎均在30岁前死于复发性心肌梗死人类胆固醇与冠心病密切相关的最终确立源于真正的人体试验半个世纪的大规模临床试验结果完全一致在人体上完成早期一级预防试验1960-1990LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.*治疗组和对照组的变化净差(P值指事件)-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%TC*CHD事件*N=入选病例数WHO:安妥明N=15,745,P0.05Oslo:饮食/戒烟N=1,232,P=0.02Upjohn:降胆宁N=2,278,P£0.02LRC-CPPT:消胆胺N=3,806,P0.05HHS:吉非罗齐N=4,081,P0.02早期二级预防试验1960-1990LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.N=入选人数;ns=无显著性差异.-6-9-10-13-13-29-23-35-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50TC*CHD事件*CDP:烟酸(n=1,119)N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+烟酸N=555,P=nsPOSCH:回肠旁路术N=838,P0.001%*治疗组和对照组的变化净差(P值指事件).22.615.9/13.27.92.8PlaceboMIrateper100subjectsper5yearsWOS:NEnglJMed.1995;333:1301-1307;CARE:NEnglJMed.1996;335:1001-1009;主要他汀类研究1994-1998CAREn=4,159TC5.4mmol/LLIPIDn=9,014TC5.6mmol/LWOSCOPSn=6,595TC7.0mmol/L4Sn=4,444TC6.8mmol/L冠心病+高胆固醇水平冠心病+正常胆胆固醇水平无冠心病+高胆固醇水平AFCAPS/TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/L无冠心病+一般胆固醇水平+低HDL胆固醇水平LIPID:NEnglJMed.1998;339:1349-1357;4F:Lancet1994;344:1383-1389;TexCAPS:JAMA1998;279:1615-16222009年他汀荟萃分析明确降LDL-C在冠心病防治中的重要作用DelahoyPJ.ClinTher.2009;31:236-244血浆LDL-C水平每降低1.0mmol/L:•主要血管事件风险降低20%•主要冠脉事件风险降低23%致病性危险因素确立的6项条件1.相关性强：1.相对危险度（RR）＞22.或比值比（OR）＞33.时相顺序确切4.可信的生物学机制5.不同的研究中，结论一致6.真正源于人体试验致病性危险因素确立2.有剂量-效应关系第一部分高胆固醇血症是冠心病首要致病性危险因素•高胆固醇血症符合冠心病致病性危险因素确立所需的六项条件，是冠心病最重要的致病性因素之一•随着血总胆固醇水平的升高，冠心病的发病率和死亡率也随之升高•降低血胆固醇水平（尤其LDL-C)，可以降低冠心病的发生率和死亡率谢谢！