CKD矿物质和骨代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进报告会

1\CKD矿物质和骨代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进（综述草稿）第三届中国血液净化论坛及相关指南学习2011-5-242CKD-MBD及SHPT的机制及表现甲状旁腺↑25（OH）D↓注：1.钙磷的降低也与肠道吸收降低有关。2.肾脏是合成活性维生素D（制剂有1,25(OH)2D3及1-ct羟维生素D3）重要场所。3.粗黑线为引起继发性甲状旁腺功能亢进的原因；虚线为其表现。活性维生素D受体↓钙敏感性受体↓骨病：骨吸收增加导致骨折，骨痛；纤维组织细增生；纤维性骨炎；新骨形成；骨骼畸形；促红素抵抗；Ca2+↓血磷↑活性维生素D↓转移性钙化，全身多脏器损害GFR↓钙磷代谢紊乱↑心血管病变↑神经系统异常；皮肤瘙痒；肌肉无力3CKD矿物质和骨代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进矿物质和骨代谢紊乱(mineralandbonedisorder,MBD)是CKD患者较为常见的并发症。主要表现为高磷血症、低钙血症、钙磷乘积增加、甲状旁腺功能亢进。钙磷代谢紊乱与透析患者增加的心血管事件的患病率和死亡率相关。我国目前对CKD-MBD的治疗现状：①很少早期检测与治疗，常在严重的继发性甲状旁腺功能亢进(secondaryhyperparathyroidism,SHPT)尤其是在骨骼畸形时才开始使用活性维生素D。②治疗方法、药物剂量、疗程不统一。③治疗中缺乏检测（钙磷及PTH）。④PTH过度抑制导致ABD的发生。⑤钙磷乘积过高导致转移性钙化严重。⑥甲状旁腺切除术（PTX）尚未得到普及。慢性肾衰竭随肾小球率过滤的下降，血磷排泄下降，继而甲状旁腺激素代偿性的功能亢进，以加强血磷的排泄，所以慢性肾衰竭甲状旁腺功能亢进要早于血磷异常的出现。控制血磷是治疗甲状旁腺功能亢进的早期治疗核心。虽然进行了系统的降血磷治疗,但从血钙、血磷及PTH检测结果看,仍有很大部分患者血磷、血钙及SHPT没有得到有效控制。出现这种治疗结果其原因可能与多种因素有关:如对于血液透析患者每次血液透析仅能移除800mg磷,血磷的清除是不充分的;透析患者由于蛋白质消耗过多,对蛋白质的需求相对增加,通过减少磷的摄入量来控制高血磷的效果也是有限的;目前碳酸钙虽然作为一线磷结合剂使用,但结合磷能力较差等。在维持性血液透析的患者，肌酐水平升高提示透析不充分或摄入较多高蛋白，两者均可导致高磷血症进一步加重SHPT。透析龄与iPTH相关，且是SHPT的危险因素（iPTH的升高提示SHPT的4发生）。这是由于透析时间越长，活化维生素D的缺乏、低钙及高磷血症对甲状旁腺刺激的时间就越长，患者的iPTH就越高。。1.关于血磷的控制残肾功能下降，磷排除减少；高磷导致骨吸收增加，引起骨骼释放磷；磷的摄入增高；活性维生素D增加肠道磷吸收；透析清除有限。这些因素共同导致高磷血症。高磷血症指血磷高于1.46mmol/l（4.5mg/dl）,高磷血症是CKD患者的常见并发症，可见于80%的透析患者。血磷水平预示CKD和非CKD心脏病患者的CV死亡风险；高血磷直接导致CKD死亡率增加；高钙磷乘积导致CKD血管钙化和死亡率增加；高血磷直接导致（SHPT）。国际指南关于钙磷控制的目标。KDOQI:CKD5期的血液透析或腹膜透析患者，血磷的目标应为：3.5-5.5mg/dl(1.3-1.78mmol/l);在任何期都应血钙在正常范围内8.4-9.5mg/dl(2.1-2.37mmol/l)。KDIGO:CKD3-5期患者，无论透析与否血磷应维持在正常范围2.5-4.5mg/dl(0.8-1.45mmol/l);血钙应维持正常范围8.5-10.5mg/dl(2.1-2.63mmol/l)。KDIGO较KDOQI控制更加严格，担有相应的循证医学证据。1.1关于摄入的控制血磷是在食物中摄取，但是慢性肾衰竭透析的时候如果严格控制血磷的摄入则意味着，蛋白质的摄入受到严格控制，常导致营养不良，得不偿失。K/DOQI建议：CKD5期伴高磷血症者每日磷摄入量800-1000mg；蛋白质摄入量严格控制在1.2g/kg/d(含磷1000-1400mg，40%病人磷摄入量1000mg/d);减少含磷高食物摄入，磷/蛋白质比值为512-16mg磷/g蛋白质。1.2血透与降血磷法国Tassin中心报告：血透5-6h/次，3次/周，高磷血症为18%，7-8h/次，3次/周，高磷血症为10%；每日透析3h亦可提高血磷清除，甚至可停用磷结合剂；每日夜间透析8h磷清除是常规血透的两倍。1.3磷结合剂及降血磷的药物目前磷结合剂主要分为传统的磷结合剂和非铝、非钙结合剂。目前，碳酸、醋酸钙是临床常规应用的磷结合剂。醋酸钙溶解度比碳酸钙大1000倍，与磷的结合能力强（醋酸钙每吸收1mEq钙结合6.8mg磷，碳素钙结合2.5mg磷）。服用含钙磷结合剂时每日元素钙摄入不应1500mg（醋酸钙含元素钙25%，碳酸钙含40%）。iPTH150pgml时停用（防止发生无动力骨病）；血管钙化者禁用；血磷过高者不宜使用防止钙磷乘积过高。比与传统磷结合剂相比，思维拉姆和镧制剂具有更多的优势，但由于价格昂贵等原因还未全面推广使用。碳酸镧降低血磷，但高钙血症的发生率明显低于碳素钙。1.3.1司维拉姆：在我国进行多中心的临床试验，做上市准备。目前开发的新药有碳酸司维拉姆、碳酸镧、聚苯乙烯磺酸镧等。重点介绍盐酸司维拉姆（多聚盐酸丙烯胺Renagel）,(sevelamerhydrochloride,SH),司维拉姆属于非铝非钙结合剂它们能选择性抑制PTH分泌,又不增加肠道吸收钙磷,可用于治疗SHPT,这些有可能较理想的纠正钙磷代谢紊乱等问题。CARE研究提示：司维拉姆控制血磷和钙磷乘积不及醋酸6钙，但高钙血症发生率低于醋酸钙。司维拉姆增加净酸负荷。药理：生理PH下其胺基几乎完全质子化，通过离子交换磷与胆酸。优点：颗粒直径大，不被吸收而随粪便排出，全身副作用比较少。缺点：药物使用剂量大，价格高；PH较低时其结合磷酸盐的潜能显著降低；保持降血脂效果，显著降低脂溶性维生素的吸收。1.3.2烟酸（详见后附说明书）Berns的临床实验表明，烟酸及其代谢产物烟酸胺可以改善透析患者的高磷血症，并且每日只需口服1-2丸，不必在餐中服用，效果显著并且耐受性好。烟酸可能成为治疗伴有高脂血症的终末期肾病患者高磷血症较理想的药物。可以进行临床试验是我院的科研点。药理：烟酸是烟酸胺的前体，在体内转化为烟酰胺，广泛应用于高脂血症的治疗，动物实验证明烟酸胺可通过抑制小肠的纳-磷共同转运而降低血磷水平。优点：有效降磷而不升高血钙，不必在餐中服用，耐受性好，价格低廉。缺点：主要不良反映是引起血小板减少，需随时监测血象。1.3.3钙敏感受体拮抗剂：盐酸西纳卡塞特C22H22F3N[INN](Cinacalcet，2004年美国FDA批准。在我国需进行的漫长上市准备，在我国申请的规格25mg/片、75mg/片，价格昂贵，三月的费用1万多)药理：模拟钙效应，直接激活位于甲状旁腺细胞的G蛋白藕连的钙敏感受体，模拟钙的作用，但是不增加血钙，抑制甲状旁腺激素的分泌，从而降低血iPTH及血磷水平。具体机制：①在甲状旁腺激素的表面存在的Ca敏感受体上产生变构效应，从而和细胞外的Ca++浓度上升时一7样抑制PTH的分泌。②抑制甲状旁腺激素细胞增生的作用。③降低血清PTH及钙浓度的效果。④抑制骨骼异常的效果。优点：有效降磷和PTH水平，不引起高钙血症。缺点：对于钙敏感受体拮抗剂的长期疗效及其对生存率的影响还有待于进一步研究证实。JillS.Lindberg等的多中心随机双盲对照临床试验表明，盐酸西纳卡塞可以降低血透患者的iPTH和钙磷乘积。ADVANCE研究——该模拟剂对冠状动脉钙化的作用。入组标准：①伴有继发性甲状旁腺功能亢进的血透病人，iPTH300pg/ml,Ca≥8.4mg/dl,CAC积分30。随机分为两组：标准治疗组（n=165，灵活剂量的活性维生素D治疗）；盐酸西纳卡塞+标准治疗（n=165）。观察1年。主要终点：冠状动脉钙化变化的百分比。ADVANCE研究的结论：①第一个评价盐酸西纳卡塞对血管钙化进展作用的RCT研究②西纳卡塞治疗有明显的减少血管钙化进展的趋势，尽管主要终点未达到统计学的显著差异③两组的不良反应相仿④结果提示包括西纳卡塞在内的治疗方案有利于减少心血管钙化的进展。还有临床相关研究：NephrolDialTransplant23:328-335,2008.论坛课件资料71页。1.3.4爱西特（药用炭片，详见后附说明书）爱西特联合大黄类制剂协助控制慢性透析患者血磷水平的研究（中国血液净化，2011年第三期）1.3.5：活性维生素D（制剂有1，25(OH)2D3及1-ct羟维生素D3）在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用（详见后附）82.关于继发性甲状旁腺功能亢进(secondaryhyperparathyroidism,SHPT)进展概述：SHPT是常见的慢性肾脏疾病的并发症之一，是一种全身性的疾病，尤其重要的是与心血管并发症相关，高PTH和高血磷是CKD患者死亡的重要死亡风险因素。并非所有的慢性肾衰竭病人都出现SHPT，高危因素：透析时间长（10年以上的透析患者患病率达90%）；女性；长期高磷血症患者。当GFR30ml/mil时，需要检测PTH。SHPT是可治愈的疾病，积极的药物治疗可以控制多数患者的病情。SHPT特点：普遍性、全身性、致残性、致死性。2.1.国际指南的对iPTH控制的新目标KDIGOiPTH根据不同CKD分期，设置不同的目标，CKD3期:iPTH70pg/ml,CKD4期:iPTH110pg/ml,CKD5期:iPTH100-300pg/ml,超过CKD分期的目标，应给予相应治疗。KDIGO指南，CKD5期:iPTH应维持正常上限的2-9倍（100-600pgml），过高或过低都应积极治疗。2.2.SHPT特殊病变2.2.1特殊面容改变——Sagliker综合症(Saglikersyndrome)2004年土耳其的Sagliker报告。患病特点：青年起病（15-35岁，平均26岁）；女性为主，女性病变较重；原发病为慢性肾小球肾炎；长期透析不充分（8-20年，13.1年），长期高磷血症；SHPT治疗不规范，没有检测iPTH、钙磷，SHPT病程大于5年；多枚增大甲状旁腺；上颌骨改变为主，首先表现为牙缝增宽，上下颌不能咬合。（河马脸）2.2.2退缩人综合症（shrinkingmansyndrome，SMS）91981年美国最先报告：中年，男性为主；身高缩短3cm，胸及腰椎椎体压缩性骨折，鸡胸及驼背，双手几乎及膝；长期透析不充分，长期高磷血症；没有规范的治疗SHPT，包括检测iPTH、钙磷；长期高PTH状态；病程大于5年；女性常合并Sagliker综合症。2.3.治疗措施2.3.1控制血磷（详见上文）及血钙，合理应用活性维生素D（详见后附）。控制血磷，将血钙维持在正常水平，防止VD引起的钙增高和潴留；VD早期治疗，剂量应用合适，抑制甲状旁腺过度增生以及抑制继发性甲旁亢，避免严重的SHPT所引起的残疾，提高生活质量。同时注意避免过度抑制PTH导致ABD。新的制剂：VD衍生物——度固化醇、帕立固化醇、22-氧化钙三醇、马沙固化醇。肾性骨病碱性磷酸酶是重要指标，指标正常放说明控制良好。2.3.2钙敏感受体拮抗剂——盐酸西纳卡塞特C22H22F3N[INN]可替代甲状旁腺切除术（PTX），也称药物性的PTX。在日本透析室已经基本不实行手术治疗。用于PTX手术禁忌的患者，如严重的心肺功能障碍或颈椎病变；PTX术后复发。优点避免PTX并发症，如喉返神经损伤，持续性的低钙血症。2.3.2甲状旁腺切除术（PTX）2.3.2.1指征（针对CKD5期）K/DOQI(2004)：患有严重SHPT(iPTH800pg/ml);高磷血症和/或高血钙症；对药物治疗抵抗。JSDTguideline（2007）：iPTH500pg/ml就可以手术；iPTH500pg/ml,如果高钙血症、高磷血症无法进行管理也