磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述

磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述•氨茶碱抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道平滑肌。•双嘧达莫可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增多，从而抗血小板聚集。同样抑制PDE,药理作用却有很大差异?《药理》书上写道：内容提要•PDE同工酶结构，种类和分布•PDE3分布，特点及其抑制剂•PDE4分布，特点及其抑制剂•PDE5分布，特点及其抑制剂•PDE抑制剂在特应性疾病中的作用•联合用药问题•展望一PDE同工酶结构，种类和分布•磷酸二酯酶（phosphodies-terase，PDE）全酶是多聚体，由若干亚单位组成，包括催化区，调节区和未知功能区。•催化区是高度保守同源的区域，有20%～25%的序列是一致的,也是PDE非选择性抑制剂的作用靶点。•各种PDE同工酶的调节区与未知功能区在氨基酸链长度与顺序上有很大差异。AC[cAMP][cGMP]PDE1-4,8,10GC5pAMP5pGMPATPGTP作为神经递质、激素、光和气味等物质的第二信使，广泛作用于靶器官。PDE5,7种类最适底物主要分布部分抑制剂抑制剂作用PDE1Ca2+/CaM依赖型心,脑,肺，肾上腺组织，淋巴细胞长春西汀治疗心血管疾病PDE2cGMP刺激型心,血管，气管平滑肌，血小板等治疗心绞痛，心率失常，心衰，高血压PDE3cGMP抑制型心,血管和气管平滑肌,T淋巴细胞氨力农，米力农治疗高血压，心衰，心率失常，抗炎PDE4cAMP免疫炎症细胞,气管平滑肌抗炎，扩张支气管，免疫调节，神经调节PDE5cGMP肺,血小板等,哺乳动物阴茎海绵体主要的PDE西地那非，扎普司特,双嘧达莫治疗ED，高血压，抗血小板活性种类最适底物主要分布部分抑制剂抑制剂作用PDE6cGMP视网膜视杆和视椎细胞扎普司特,双嘧达莫治疗视网膜色素变性PDE7cGMP为特异底物心,脑,T淋巴细胞等诱导T淋巴细胞增殖，治疗某些免疫功能紊乱PDE8—cAMP是其特异性底物眼，肝，肾，肌肉，胚胎调节生殖细胞的生长，还可能影响蛋白的亚细胞分布PDE9—以cAMP为其特异性底物脑组织，胸腺，脾PDE10cAMP,cGMP均为此酶的底物纹状体所有已知PDE选择性抑制剂对该酶均无明显抑制作用可能家族管理基因PDE11cAMP,cGMP睾丸和前列腺调节生殖细胞的成长二PDE3分布，特点及其抑制剂•主要分布在心肌、血管平滑肌内，该酶可被咪唑类、双吡啶类化合物所抑制，如氨力农、米力农等。•PDE3被抑制时，细胞内cAMP的分解代谢受阻，cAMP可激活多种蛋白激酶，肌浆网上大量Ca2+大量释放，进而使心肌收缩增强和周围血管扩张。氨力农•作用机制•抑制细胞因子的产生•抑制NO的过度产生•对神经激素的影响•药理作用研究•可改善血管疾病患者的微循环•有较强的抗血栓形成作用•通过改善血流动力学，增加呼吸肌收缩力，改善肺顺应性•对冠状动脉血流动力学有改善作用•增加出血性休克的生存率米力农•氨力农长期治疗的效果不佳，口服反而使心力衰竭加重的病例数增加，并引起消化道反应，血小板减少等不良反应。口服制剂早已被各国撤消，仅作为一种短期应用的药物而投放市场。•米力农较氨力农作用强20-30倍，起效迅速，半衰期1.5-2h。可明显改善血流动力学异常情况。三PDE4分布，特点及其抑制剂•PDE4主要分布于各种炎性细胞内,包括肥大细胞、巨噬细胞(MΦ)、嗜酸粒细胞(EOS)、淋巴细胞和上皮细胞等。•研究发现PDEⅣ有2种同工酶,即HPDEⅣ和LPDEⅣ,对于HPDEⅣ的抑制会引起严重的胃肠道副作用,而抑制LPDEⅣ则有较好的疗效。在此基础上进行第二代PDEⅣ抑制剂的开发研究。•PDE4抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用。甚至有人认为PDE4抑制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。•主要药物：–第一代洛利普兰（rolipram）–美国葛兰素-史克公司的西洛司特（cilomilast）,德国Byk-Gulden公司的罗氟司特（roflumilast）洛利普兰(rolipram)•商品名为Adeo，约十年前由ScheringAG开发研制，后由日本明治精工株式会社生产，目前正处于上市申请阶段。•Rolipram起初被用于精神抑郁症的治疗，后来发现其抑制PDE4的作用可用于哮喘和COPD的治疗。•有强烈的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应，从而限制了该药的临床应用。研究表明这是由于高亲和力Rolipram结合位点（PDEH）与PDE4结合所致。西洛司特（cilomilast）•是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生活质量，阻止患者肺功能下降的趋势；•由于选择性地与PDEL相结合，其胃肠道不良反应较第一代的洛利普兰明显减轻；•目前该药在我国治疗COPD正在做Ⅱ/Ⅲ期临床试验。罗氟司特(roflumilast)•临床研究对于治疗COPD，哮喘等呼吸道炎症性疾病，口服罗氟司特疗效、安全性和耐受性均良好；•目前还处于临床研究阶段。四PDE5分布，特点及其抑制剂•PDE5主要分布在海绵体组织及血小板中,以cGMP为特异性底物。•主要药物：–西地那非，伐地那非，塔达拉非–双嘧达莫–扎普司特(zaprinast)三种PDE5抑制剂比较药物名称西地那非Sildenafil伐地那非Vardenafil塔达拉非Tadalafil商品名称万艾可Viagra艾力达Levitra西力士Cialis上市公司美国Pfizer公司德国Bayer公司美国Elily公司上市年代1998年3月2003年9月2003年10月片形颜色菱形蓝色橘红色片剂杏仁状黄色规格（mg）50，10040，80生物利用度（%）406065达峰时间（h）空腹0.5-2，非禁食1.5-30.7-0.9（15min）0.75-2，前12h服用半衰期，持续时间（h）4-63.9-4.212，可持续24h排泄途径80%粪便95%粪便Sildenafil•sildenafil通过内皮依赖性海绵体组织NO释放,继之利用NO/cGMP通路达到舒张效果。PDE5抑制剂的副作用•全身症状：头痛，面颊部潮红，焦虑，消化不良，腹部不适，肌肉疼痛，骨骼疼痛，血尿；•循环系统：心率失常，心肌梗死，脑血管出血，高血压；•视觉系统：对光敏感，视力模糊，复视，眼部肿胀，眼内压升高；PDE5抑制剂的药物相互作用•PDE5抑制剂可扩张血管，增加硝酸酯类药的降压作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐药、降压药者禁用。•与CYP4503A4抑制剂克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等药联合应用，可增加血浆浓度和药-时曲线下面积，宜酌减剂量。双嘧达莫(dipyriamole)•一、心血管方面AB抑制心肌对其摄取兴奋AC抑制PDE腺苷cAMP冠脉扩张减少腺苷的分解和再摄取腺苷激活AC抑制血小板的聚集作用血小板中cAMP抑制PDE•二、抗病毒作用与应用广谱的对DNA病毒和RNA病毒均有明显的抑制作用，并能增强某些抗病毒药作用。临床报道治疗有效的病毒感染性疾病。包括急性病毒性肝炎、流行性乙型脑炎、水痘、流行性腮腺炎、婴幼儿秋冬季腹泻、普通感冒等，均取得了不同程度的疗效；•三、皮肤病：寻麻疹，冻疮；•四、肾病综合征；扎普斯特（敏喘宁，Zaprinast）•阻止细胞内cAMP分解，提高cAMP水平；稳定支气管黏膜上肥大细胞，阻止组胺、慢反应物质的释放；•主要用于预防和治疗支气管哮喘、喘息型支气管炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎等；•片剂：10mg,20mg•口服：10-20mg,tid五PDE抑制剂在特应性疾病中的作用•茶碱：具有多种可能的作用机制，如拮抗腺苷受体，刺激儿茶酚胺的释放以及弱的PDE抑制作用。由于是非选择性抑制剂，因此，既可以通过抑制PDE3使支气管舒张，也可以通过PDE3和PDE4抑制炎症细胞的活性，其起效浓度比舒张支气管所需的浓度低得多。用于轻～中度哮喘的预防和治疗中～重度COPD的支气管扩张治疗。但是,氨茶碱对中枢神经系统、胃肠道及心血管系统的PDE的抑制作用,导致很多副作用,如头痛、头昏、恶心、心悸、腹泻和心律失常。这些副作用限制了它的应用。•长春西汀（百瑞得，润坦）脑血管扩张药，能抑制PDE活性，增加血管平滑肌松弛，选择性地增加脑血流量。此外，还能抑制血小板聚集，降低人体血液黏度，增加红细胞变形力，改善血液流动性和微循环。六某些抗生素与PDE抑制剂联合应用中的问题•病例1：患者，女性，50岁，因感冒、发热38.5度引起咳嗽，服用先锋霉素Ⅵ号胶囊，3d后，病情加重，X线诊断为间质性肺炎；用药处方：①克拉仙0.25g,bid；②葆乐辉（茶碱缓释片）0.4g,qd；③安普索（盐酸溴环己胺醇）30mg,tid。患者于晚饭后同时服用这3种药物，服药约2h后，出现头晕、心悸、血压下降等症状。•病例2：患者，女性，45岁，因感冒、发热引起咳嗽。听诊闻肺部罗音，诊断为支气管炎；用药处方：①悉复欢（环丙沙星）500mg,bid；②氨茶碱片，0.2g,tid。饭后同时口服上述药物，服药后约1.5-2h，患者出现心悸、心率失常、血压下降，口吐白沫，随后抢救。•讨论：当茶碱及其衍生物与大环内酯类或喹诺酮类药物联合应用时，后二者会严重抑制茶碱正常代谢，可致使茶碱浓度异常升高而致中毒、甚至死亡。七展望•PDEs同工酶分布在不同组织中,具有不同的生理功能。选择性PDEs抑制剂可特异性作用于不同的同工酶而发挥不同的作用。所以PDEs成为药物开发很有吸引力的作用靶点。在心血管、生殖、抗炎、免疫等诸多领域均涉及到PDE同工酶家族。•对于选择性PDEs抑制剂的研究,目前大多尚处于基础试验阶段,临床试验刚刚起步。而且,新的家族成员不断被发现,家族成员之间的差异也逐步达到能够精细的定位。这预示药理工作者在此领域将拥有一个艰辛而又前景无限的未来。Thankyou!