8第八章镇痛药与镇咳药课稿

第八章镇痛药与镇咳药AnalgesicsandAntitussives学习要求掌握吗啡、哌替啶的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途熟悉合成镇痛药的结构类型和作用机制与构效关系了解美沙酮、喷他佐辛的结构和用途了解镇痛药的发展第一节镇痛药Analgesics镇痛药的分类植物来源生物碱类半合成高效镇痛药合成镇痛药内源性镇痛物质（肽类）其他类型一、天然植物有效成分阿片生物碱－－－吗啡吗啡的发现•公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病•1804年，从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡•1927年阐明其化学结构•1947年确定分子式•1952年全合成成功•1968年证明其绝对构型。阿片生物碱－－－吗啡吗啡分子的结构与立体化学吗啡含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R）,天然吗啡呈左旋。B／C环呈顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式；质子化状态时的构象呈“T”形。OHOOHHNCH3ABCDE12345678910121315141611+NOOHHHCH3OHAEDCB1.吗啡的化学结构特征与性质3-酚羟基：具弱酸性，易氧化6-醇羟基：中性，易脱水醚桥键：中性，对酸不稳定，易水解失水N-CH3：碱性，可用于成盐7,8-双键：可还原成饱和环2.吗啡的性质旋光性：天然吗啡呈左旋酸碱两性：D环的叔胺基呈碱性pka8.0A环酚羟基呈弱酸性pka9.9可溶于NaOH或Ca(OH)2,不溶于NH4OH通常利用其碱性与盐酸成盐供临床使用。稳定性：盐酸吗啡水溶液不稳定，易产生氧化反应。原因：结构中的酚羟基.反应机理：游离基反应氧化产物：双吗啡（主要），N-氧化吗啡（次要）影响因素：空气中的氧、日光、紫外线及金属离子最稳定pH范围pH=4,防止氧化措施：调节pH3～5，使用中性玻璃并充N2加入抗氧剂，如：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和EDTA-2Na(1)吗啡的氧化（稳定性）OHONCH3OHH[O]OHONCH3OHHOHHOHONCH3双吗啡（伪吗啡）+OHONCH3OHHON-氧化吗啡(2).吗啡的鉴别与中性FeCl3作用显蓝色（酚羟基特征）与甲醛－硫酸作用显蓝紫色（Marquis反应）与钼酸铵－硫酸作用可产生由紫色蓝色绿色等颜色变化与NaNO2/HCl作用后，加氨水显黄棕色（很灵敏，可用于检查可待因中微量的吗啡）吗啡的鉴别ONCH3HOOHONaNO2HClONCH3HOOHON+NCH3OOHONOHOMorphine2硝基吗啡喹尼特咯变色()黄棕色很灵敏吗啡的鉴别与HCl或H3PO4共热，可脱水重排为阿朴吗啡，阿朴吗啡为多巴胺受体激动剂，临床用作催吐药ONCH3HOOHMorphine加热HClorH3PO4NCH3HOOHOH+脱水,H+重排HOOHNCH3阿朴吗啡NCH3OOH红色邻醌()催吐药吗啡的结构改造与修饰修饰位置与类型1.C3和C6羟基；2.7，8位双键还原3.N-CH3以其他烃基取代3.吗啡的结构修饰与半合成镇痛药ONCH3HOOHMorphine3OHOH,6修饰OH3OCH3可待因镇痛活性降低成瘾性降低OH3OC2H5Dionine镇痛活性成瘾性6OHOCH310000异可待因镇痛活性成瘾性OH666OCOCH36乙酰吗啡成瘾性镇痛活性36OHOHOCOCH3海洛因6OH7,8双键还原C14OH引入6OHCOCO二氢吗啡酮成瘾性镇痛活性COOH6双键还原7,87,8双键还原引入OHC14羟基二氢吗啡酮镇痛活性成瘾性3OH3OCH3CO6OH引入OHC14双键还原7,8优可达成瘾性镇痛活性6,14间引入乙烯撑桥依托啡双氢依托啡动物试验活性为吗啡1000倍人体试验为吗啡的200倍可用于大动物捕捉和晚期癌症()属于半合成高效镇痛药叔胺氮上取代基改变CH2CHCH2CH2CH2如丙烯吗啡纳诺酮丁丙诺啡二甲啡OROOR‘NCH3RR’CH3HC2H5HHCH3COCH3COCH3可待因乙基吗啡异可待因海洛因OROONCH3R‘RR’HHHOHCH3HCH3OH氢吗啡酮羟吗啡酮氢可酮羟考酮吗啡的结构改造(1)吗啡的N-CH3去除，活性丧失；(2)将吗啡的叔胺改成季铵盐，活性显著降低；(3)用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低，只有N-β-苯乙基去甲吗啡（N-β-Phenylethyl－normorphine）镇痛作用约为吗啡的14倍。(4)用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂。吗啡的N-CH3的改造二、合成镇痛药吗啡喃类：那洛非尔、丁啡喃苯吗喃类：喷他佐辛、氟镇痛新苯基哌啶类：哌替啶、芬太尼等氨基酮类：美沙酮其他类：曲马多、苯噻啶等分类左啡诺（Levorphanol），镇痛作用约为吗啡的4倍（一）、吗啡喃类吗啡结构去除E环布托啡烷（Butophanol）是μ受体拮抗剂，κ受体激动剂，成瘾性小，具有激动-拮抗双重作用（二）苯吗喃类吗啡结构去C环，E环非那左辛（Phenazocine）为μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）具有激动-拮抗双重作用，为κ受体激动剂，对μ受体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属拮抗性镇痛药。喷他佐辛的性质与合成1）叔胺呈碱性可与酸成盐常用盐酸盐2）酚羟基可与FeCl3/H2SO4呈黄色3)双键使KMnO4退色喷他佐辛的合成NOMgCl/CH3ICH3ONCH3H2/Pd-BaSO4CH3ONCH3NHOHBr(CH3CO)2ONCH3COO1)BrCN2)H+NHONHOBrHCH3CH3（三）哌啶类（Piperidines）吗啡结构去除B环,C环和E环吗啡哌替啶为典型的μ受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的l／6～l／8，作用时间较短+NOOHHHCH3OHAEDCBNRCH3XR=H，X=CO2C2H5NCOC2H5H5C6CH3O哌替啶哌啶类构象式哌啶类衍生物NRC6H5COOC2H5R=CH2CH2CH2NHR=CH2CH2NH2匹米诺定阿尼利定NOCOC2H5H5C6CH3CH3：trans3-CH34-C6H5阿法罗定NOCOC2H5H5C6CH3CH3倍他罗定：cis3-CH34-C6H5作用与吗啡相当作用是吗啡的5倍芬太尼为μ阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，是吗啡的80倍NNCOC2H5C6H5CH2CH2C6H5NHNC6H5OC6H5芬太尼芬太尼的构象哌啶类衍生物——芬太尼NCH2NRCC6H5H5C2OOCH3R=CH2CH2NNNNOC2H5R=CH2CH2S阿芬太尼舒芬太尼NCO2CH3NC6H5CH5C2OCH2CH2C6H5卡芬太尼芬太尼的衍生物名称ED50(mg/kg)相对强度LD50(mg/kg)治疗指数LD50/ED50哌替啶6.0129.04.8芬太尼0.0115503.177阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼0.00034178003.410000哌替啶、芬太尼及其衍生物的镇痛活性μ受体激动剂作用是芬太尼15-30倍NCOCH3NC6H5CH5C2OCH2CH2COCH3OO瑞芬太尼NNCH3C6H5CHCH2COC2H5C6H5OH羟甲芬太尼其他芬太尼的衍生物是我国发现的强效镇痛剂，动物实验证明其镇痛作用为芬太尼的58倍，为吗啡的15000倍，是研究镇痛机理和药物-受体相互作用的工具药物2.哌替啶与芬太尼的合成CH2CH2OCH3NH2CH3NCH2CH2OHCH2CH2OHSOCl2苯CH3NCH2CH2ClCH2CH2Cl.HClCH2CNNaNH2/苯CH3NCNH2SO4水CH3NCOOHC2H5OH/H2SO4CH3NCOOC2H5HCl/C2H5OHCH3NCOOC2H5.HCl芬太尼的合成CH2CNRaneyNiH2CH2CH2NH2CH2CHCOOCH3MichealReactionCH2CH2NCH2CH2COOCH3CH2CH2COOCH3CH3ONaHClCH2CH2NOH2NCH2CH2NNCH2CH2NOCOOCH3H2/NiCH2CH2NNH芬太尼的合成OCOCH2CH3COCH2CH3CH2CH2NNCOCH2CH3CH2COOHCOOHHOCH2COOHCH2CH2NNCOCH2CH3CH2COOHCOOHHOCH2COOH芬太尼的合成3.哌替啶的性质(1)生物碱的性质与苦味酸作用生成黄色苦味酸盐（m.p188～191℃）与硫酸－甲醛试液作用显橙红色（与吗啡的蓝紫色区别）（2）稳定性具有酯的性质：酸、碱催化下易水解，pH=4时最稳定。但短时间煮沸一般不致破坏。4.哌替啶的体内代谢NCOOC2H5C6H5CH3水解NCOOHC6H5CH3葡萄糖醛酸苷化N－脱甲基NCOOC2H5C6H5水解NCOOHC6H5葡萄糖醛酸苷化HH(四)苯基丙胺类（Phenylpropylamines）C6H5CCCH2CHC6H5OC2H5CH3NCH3CH3美沙酮OCH2CH3NCH3H3CH3C美沙酮构象COCH2CHCH2NCOC2H5CH3CH3CH3右丙氧芬CH2OH3CNCH3H3CCCH2CH3O右丙氧芬构象右丙氧芬也称达尔丰，右旋体有活性，镇痛作用为吗啡的1／15美沙酮的性质旋光性：左旋有活性碱性：游离分子呈碱性，常用盐酸盐结构中含有羰基，但羰基特征性质弱不能与苯肼等生成缩氨脲或腙不能被钠汞齐或异丙醇铝等还原盐酸美沙酮的合成CHCNCCNCHCH2N(CH3)2CH3CH3CHCH2N(CH3)2ClNaNH2CCNCH2CHN(CH3)2CH3CCCHCH2N(CH3)2CH3NMgBrC2H5CCCH2CHN(CH3)2CH3NMgBrC2H5C2H5MgBrCCCHCH2N(CH3)2CH3OC2H5CCCH2CHN(CH3)2CH3OC2H5HCl/C2H5HClHCl盐酸美沙酮+NCH3CH3ClCH3NaNH2NCH3N(CH3)2NN(CH3)2CH3C2H5MgBr1）2）H+CH3N(CH3)2C2H5ON(CH3)2CH3C2H5OmethadoneisomethadoneN（五）氨基四氢萘类（Aminotetralins）具有激动-拮抗双重作用，成瘾性小NH2CH3HO地佐辛（六）环己烷衍生物μ阿片受体激动剂，它还通过对单胺重摄取的抑制作用，阻断疼痛脉冲的传导，为中枢性镇痛药。用于中重度急、慢性疼痛的止痛。CH3OOHCH2N(CH3)2曲马朵三、阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药(OpioidantagonistsandAntagonistanalgesics)1、阿片受体拮抗剂纳洛酮和纳曲酮是纯拮抗剂，即对所有阿片受体均拮抗，无激动活性OHONCH2CH=CH2OOH纳洛酮OHONCH2OOH纳曲酮2、拮抗性镇痛药CH3CH3HONRR=R=CH2环佐辛CH2CH=C(CH3)2喷他佐辛NOHHOCH2布托啡烷OHONCH2OHOH纳布啡OHONCH2OCH3CCH3C(CH3)3OH丁丙诺啡拮抗性镇痛药OHONCH2CH=CH2OH烯丙吗啡拮抗性镇痛药具有激动-拮抗双重作用的作用特点。烯丙吗啡可拮抗吗啡的全部生理作用。单独使用时具有镇痛作用，而且几乎无成瘾性，但因镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，故不作为镇痛药物使用。阿片受体纯拮抗剂和拮抗性镇痛药的构象特点1)Snuder认为：在镇痛药三点结合部位外，另有两个连接区域：激动剂结合部位和拮抗剂结合部位2）N上烯丙基完全处于e键时，可与拮抗剂位置结合即为纯拮抗剂；若处于a键时，则相反3）N上烯丙基处于a键和e键位置以一定比率平衡时，则为混合激动－拮抗剂三、高效μ激动剂的合成OCH3ONCH3OCH3蒂巴因OCH3ONCH3OCH3CCH3O甲基乙烯酮Diels-Alder化合物1Grignard试剂ORONCH3OCH3CR‘CH3OHR=CH3,R'=烃基(CnH2n+1,n=1-6)化合物2R=CH3,R'=n-C3H7化合物3R=H,R'=n-C3H7埃托啡镇痛作用强