靶向治疗：探索中的进步

靶向治疗：探索中前进上海市胸科医院肿瘤科简红2016.3.29目录•一线EGFR-TKI治疗：位点的差异？药物差异？•一线EGFR-TKI+化疗：是否存在协同作用？•TKI药物的耐药及再耐药•罕见突变之药物一线TKI：位点和药物的差异？EGFRTKI一线治疗EGFR突变患者的随机临床研究作者研究N(EGFR突变+)RR中位PFSMoketalIPASS13271.2%vs47.39.8vs6.4月LeeetalFirst-SIGNAL2784.6%vs37.5%8.4vs6.7月MitsudomietalWJTOG34058662.1%vs32.2%9.2vs6.3月MaemondoetalNEJGSG00211473.7%vs30.7%10.8vs5.4月ZhouetalOPTIMAL15483%vs36%13.1vs4.6月RoselletalEURTAC13556%vs18%9.2vs4.8月YangetalLUXLung334556%vs22%11.1vs6.9月WuetalLUXLung636467%vs23%11.0vs5.6月MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalLancetOncol2010;YangetalJCOePub;WuetalLancetOncol:InPressLUX-Lung3和6:常见突变的OSJamesYangetalASCO20141.00.80.60.40.20估算OS率03691215182124273033363942454851时间(月)203197188181171162143133121108101905849329101049892868171635552474035262010510阿法替尼Pem/Cis患者数LUX-Lung3阿法替尼n=203Pem/Cisn=104中位,月31.5728.16HR(95%CI),p-值0.78(0.58–1.06),p=0.1090LUX-Lung6阿法替尼n=216Gem/Cisn=108中位,月23.623.5HR(95%CI),p-值0.83(0.62–1.09),p=0.17561.00.80.60.40.20估算OS率0369121518212427303336394245时间(月)21621420219017215814111810493805119910108101938781706155493630178300阿法替尼Gem/Cis患者数OS汇总分析:常见突变(n=631)Presentedby:JamesChih-HsinYang阿法替尼n=419化疗n=212中位,月27.324.3HR(95%CI),p-值0.81(0.66–0.99),p=0.03741.00.80.60.40.20估算OS率03691215182124273033363942454851时间(月)419411390371343320284251225201181141775833910212199185173162141124110101837052342310510阿法替尼化疗患者数LUXLung3和6两个亚组OS分析1.00.80.60.40.20估算OS率03691215182124273033363942454851时间(月)1.00.80.60.40.20估算OS率时间(月)03691215182124273033363942454851236230223217202192173160145131117905038226101191131039587726355514338271491100阿法替尼化疗患者数183181167154141128111918070645127201130093868278756961555040322520149410阿法替尼化疗患者数Del19阿法替尼n=236化疗n=119中位,月31.720.7HR(95%CI),p-值0.59(0.45–0.77),p=0.0001L858R阿法替尼n=183化疗n=93中位,月22.126.9HR(95%CI),p-值1.25(0.92–1.71),p=0.160019外显子21外显子为什么???为什么阿法替尼治疗OS获益?为什么OS获益仅限于19外显子?阿法替尼:Del19亚组OS分析Presentedby:JamesChih-HsinYang11210810510296938380726258513430216105755504643373327252220161061100阿法替尼Pem/Cis患者数124122118115106999080736959391681062585349443530282621181143001.00.80.60.40.20估算OS率03691215182124273033363942454851时间(月)1.00.80.60.40.20估算OS率0369121518212427303336394245时间(月)LUX-Lung3阿法替尼n=112Pem/Cisn=57中位,月33.321.1HR(95%CI),p-值0.54(0.36–0.79),p=0.0015LUX-Lung6阿法替尼n=124Gem/Cisn=62中位,月31.418.4HR(95%CI),p-值0.64(0.44–0.94),p=0.0229阿法替尼Gem/Cis患者数LUX-Lung3LUX-Lung6阿法替尼(n=203)Pem/Cis(n=104)阿法替尼(n=216)Gem/Cis(n=108)停止治疗,n(%)184(100)104(100)194(100)108(100)后续全身治疗,n(%)*144(78)88(85)123(63)70(65)化疗,n(%)131(71)49(47)114(59)29(27)EGFRTKI治疗,n(%)厄洛替尼吉非替尼阿法替尼AZD9291Dacomitinib埃克替尼EGFRTKI联合81(44)61(33)28(15)2(1)2(1)––5(3)78(75)46(42)44(42)7(7)1(1)1(1)–9(9)50(26)21(11)19(10)–––11(6)5(3)61(56)22(20)39(36)–––3(3)3(3)其他,n(%)5(3)2(2)3(2)4(4)放疗,n(%)32(17)21(20)4(2)0(0)常见突变患者一线治疗进展后的治疗Presentedby:JamesChih-HsinYang*正在收集后续治疗数据.TKI治疗时间延长与生存期改善有关131/212例患者接受TKI419/419患者一线TKI治疗131/419继续TKI治疗19外显子突变患者阿法替尼治疗可能有OS获益，TKI治疗暴露的不同可能也有关系直接比较:LUXLung7随机IIb期临床研究•EGFR突变患者阿法替尼是否优于吉非替尼?晚期NSCLC•腺癌•EGFR突变+•一线治疗•PS0-1随机阿法替尼40mgqd吉非替尼250mgqd11N=264患者PFS13.7vs10月HR0.73样本量增加至3192013年4月16日结束入组ARCHER1050:Dacomitinib对照吉非替尼的随机III期临床研究晚期NSCLC•腺癌•EGFR19外显子/21突变+•一线治疗•PS0-1随机Dacomitinib45mgqd吉非替尼250mgqd11N=440主要终点PFS14.8vs9.5月分层-种族-外显子19对212014年9月入组303例患者两个研究均有PFS改善两个研究OS均无区别MINI16.07AZD9291用于未经治疗的EGFRm+晚期NSCLC:AURA一线队列研究SureshS.,etal.2015WCLCMINI16.07•EGFRTKI被推荐一线用于EGFRm+的晚期NSCLC；中位PFS为9.5-11.1个月•AZD9291是一个不可逆的EGFRTKI，对EGFR敏感突变和T790M耐药突变有高选择性•与吉非替尼/阿法替尼相比，AZD9291在体外可以延缓含EGFR敏感突变Ex19del的PC9细胞耐药性的出现研究背景SureshS.,etal.2015WCLCMINI16.07AURA全球I期剂量爬坡/扩大队列研究设计一线研究队列的主要研究终点：AZD9291（80mg/160mg）一线用于EGFRm+NSCLC的安全性和耐受性关键入组标准：局部进展或转移的NSCLC未经治疗疾病可评估经中心检验EGFRm+关键排除标准：ILD史有症状的脑转移SureshS.,etal.2015WCLCMINI16.07地方或者中心EGFR检测敏感突变患者入组一线研究队列AZD9291一线队列中不同剂量组的抑瘤效果19Author|00MonthYearSureshS.,etal.2015WCLCMINI16.07AZD9291一线研究的DoR&PFS（研究者评估）20Author|00MonthYearSureshS.,etal.2015WCLCMINI16.07注：数据录入截止时间：2015年8月1日对距最后一次评估14周以内的疾病进展事件进行监察反应持续时间是距离第一次有记录的反应到Recist评估出现进展或死亡的时间结论21Author|00MonthYear•AZD9291在未经治疗的EGFRm+晚期NSCLC患者中显示令人鼓舞的临床疗效和良好的耐受性•ORR为75%（95%CI62，85）•到数据录入截止时间疗效最长持续时间为18.0个月•72%的患者仍存活且一年内未出现疾病进展•III期FLAURA研究（NCT02296125）正在入组，比较AZD929180mg每日一次剂量组对比目前EGFRTKI标准治疗用于未经治疗NSCLCSureshS.,etal.2015WCLCMINI16.07一线EGFR-TKI+化疗：是否存在协同作用？安慰剂厄洛替尼150mg/day初治IIIB/IV期NSCLC,PS0/1(n=451)RPD吉西他滨1,250mg/m2(d1,8)+卡铂AUC=5或顺铂75mg/m2(d1)+安慰剂(d15–28);q4wx6周期GC-安慰剂(n=225)吉西他滨1,250mg/m2(d1,8)+卡铂AUC=5或顺铂75mg/m2(d1)+厄洛替尼150mg/day(d15–28);q4wx6周期GC-厄洛替尼(n=226)PD研究治疗维持治疗阶段筛选厄洛替尼150mg/day主要终点:IRC确认的PFS次要研究终点:亚组分析、所有患者和亚组的OS、ORR、疗效持续时间、TTP、16周时的NPR、安全性、QoLFASTACT-2(MO22201;CTONG0902)研究设计1:1;按照分期、组织学、吸烟史和化疗方案分层WuandMokLancetOncology2013FASTACT2研究EGFR突变分析397(88%)患者签署知情同意书获得301(66.7%)例标本241(53.4%)例标本可分析451(100%)患者签署知情同意书获得427(94.6%)例标本427(94.6%)例标本可分析血浆标本组织标本224例患者有配对的组织和血浆标本肿瘤和血浆标本的一致性•总计224例患者均有肿瘤和基线血浆标本可进行EGFR突变分析(表3)–敏感性:77%(69/90)–特异性:96%(129/134)–阳性预测值:93%(69/74)–阴性预测值:86%(129/150)–总体一致性:88%(198/224)EGFR敏感性突变p-EGFR突变+(血浆)p-EGFR突变-(血浆)总计t-EGFR突变+(肿瘤)692190t-EGFR突变-(肿瘤)5129134总计74150224总生存期改善WuandMokLancetOncology2013仅EGFR突变患者PFS获益WuandMokLancetOncolo