第九章 应激

Stress应激第一节概述1．应激或应激反应（Stressresponse）应激是指机体在受到一定强度的应激原（躯体或心理刺激）作用时所出现的全身性非特异性适应反应。一、基本概念2．应激原（Stressor）应激原是能导致应激的因素。外环境因素内环境因素心理，社会因素心理性应激躯体性应激应激原分为三类：特异性反应组织坏死化脓酸中毒非特异性适应反应焦虑恐惧血液重分布心率增加Stress与刺激因素性质无直接关系手术烧伤感染缺氧强光噪音一定强度二、特性特性（1）特异性与非特异性防御性:适当的应激是机体适应变化,保护自身的重要组成部分,可提高机体的准备状态,有利于机体的战斗或逃避——生理性应激或良性应激。损伤性:过强或持续时间过长的应激原对机体有害,可导致应激性疾病——病理性应激或劣性应激。特性（2）防御性与损伤性一种因素要成为应激原,必须要有一定的强度和时间,但各人的强度和时间可以有明显的不同。特性（3）应激原需要有一定的强度与时间三、应激反应的分类躯体性应激和心理性应激急性应激和慢性应激生理性应激和病理性应激第二节应激的躯体反应应激原机体内稳态失衡神经、内分泌、免疫功能改变功能代谢变化细胞对应激的反应信号处理与转导基因表达和蛋白质功能改变生理性应激（适应，稳态恢复）病理性应激（损伤与疾病）一、应激的神经内分泌反应二、应激时免疫系统的反应三、急性期反应四、细胞对应激原的反应第二节应激的躯体反应神经内分泌反应交感-肾上腺髓质系统（sympathetic-adrenalmedullasystem）强烈兴奋儿茶酚胺（CA）分泌↑下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（hypothalamus-pituitary-adrenalcortexsystem,HPA）强烈兴奋糖皮质激素（GC）分泌↑一、应激的神经内分泌反应1.结构基础（中枢整合和调控作用）ACTH脑桥蓝斑肾上腺髓质躯体刺激CRHGC大脑皮层边缘系统下丘脑的室旁核（PVN）社会心理应激儿茶酚胺肾上腺皮质垂体情绪反应（LC-NE）（一）交感-肾上腺髓质系统（1）中枢效应引起兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应。应激启动HPA轴的关键（蓝斑上行纤维）。（2）外周效应血浆儿茶酚胺类物质浓度迅速增高。（蓝斑的下行纤维）2.基本效应心血管系统：心率↑，心肌收缩力↑，外周阻力↑，血流重新分布——提高心输出量和BP，保证心脑骨骼肌血供呼吸系统：支气管扩张，肺泡通气量↑—增加氧供代谢变化：血糖↑、FAA↑—增加能量供应3.儿茶酚胺分泌增加的积极作用过度的能量消耗和组织分解血管痉挛导致肾、胃肠缺血性损伤促进血小板凝聚，血粘稠度增加，血栓形成心血管应激性损伤：高血压、心肌缺血4.交感神经兴奋过度的不利影响（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（HPA）ACTH脑桥蓝斑肾上腺髓质躯体刺激CRHGC社会心理应激儿茶酚胺肾上腺皮质垂体情绪反应下丘脑的室旁核1.HPA结构基础2.HPA轴基本效应（1）中枢效应适量CRH↑促进适应兴奋或愉快感。过量CRH↑适应障碍焦虑、抑郁和食欲不振等（2）外周效应GC分泌量增多，对抗有害刺激，对机体有广泛的保护作用GC持续过量对机体产生不利影响3.GC分泌增加的积极作用促进蛋白质的分解和糖异生、升血糖。保证儿茶酚胺、胰高血糖素和生长素引起的脂肪动员增加、糖原分解增加。稳定细胞膜及溶酶体膜，减轻组织损伤。抑制中性粒细胞的活化，抑制炎症介质和细胞因子的生成，具有抗炎、抑制免疫的自稳作用。4.GC分泌过度增加的不利影响抑制免疫炎症反应代谢改变：血脂、血糖升高抑制甲状腺轴和性腺轴：TRH、TSH分泌↓、GnRH、LH的分泌↓生长发育迟缓：生长激素分泌↓1.胰高血糖素↑，胰岛素↓2.调节水盐平衡的激素：醛固酮、ADH↑3.-内啡肽分泌↑（三）其他神经内分泌变化二、应激时免疫系统的反应应激下丘脑脑垂体垂体激素靶激素免疫系统释放激素细胞因子自主神经系统三、急性期反应负急性期反应蛋白急性期反应蛋白（Acutephaseprotein,AP）急性期反应时血浆中浓度迅速变化的蛋白质，称为AP。少数蛋白在急性期反应时减少，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等，称为负急性期反应蛋白。急性期反应（Acutephaseresponse,APR)感染、烧伤、大手术、创伤等应激原诱发机体产生的一种快速的防御反应。除了表现为体温升高、血糖升高、补体增多和活性增强等非特异性免疫反应外，还表现为血浆中一些蛋白质浓度的迅速变化。抑制蛋白酶的作用:避免蛋白酶过度损伤α1-抗胰蛋白酶、α1-抗糜蛋白酶、C1酯酶抑制因子、α2-抗纤溶酶参与凝血和纤溶凝血因子、纤维蛋白原、纤溶酶原抗感染、抗损伤:CRP抑制自由基产生：铜蓝蛋白AP生物学功能四、细胞对应激原的反应热休克反应（Heatshockresponse,HSR）：生物体在热刺激或其他应激原作用下所表现出的基因表达改变和热休克蛋白生成增多为特征的反应。热休克蛋白（Heatshockprotein,HSP）：在热应激（或其他应激）时细胞新合成或合成增多的一组蛋白质。1、概念：分子量（8-110KD）HSP70（66-78KD）☆组成性：细胞结构蛋白，正常时即存在诱导性：由各种应激原诱导生成2、HSP分类（1）组成性HSP：一类非常重要的“分子伴娘”分子伴娘:帮助蛋白质的正确折叠、移位、复性及降解。由于本身不是蛋白质代谢的底物或产物，但始终伴随着蛋白质代谢的许多重要步骤，因此被形象地称为“分子伴娘”。3、HSP的功能■HSP70的结构示意图ATP酶结构域（高度保守）基质识别区域（可变区）蛋白酶敏感位点N-450氨基酸残基200氨基酸残基-CN端：具有ATP酶活性的高度保守序列；C端：具有相对可变的基质识别序列，与受损蛋白的疏水区结合。受损蛋白恢复正确折叠消耗ATPHSP的基本结构与功能的关系诱导和调节正常HSFHSP应激HSFHSFHSFHSEHSF:热休克转录因子;HSE:热休克元件DNAHSP合成参与受损蛋白质的修复或移除，保护细胞免受严重损伤，加速修复；提高细胞对应激原的耐受性。（2）诱导性HSP第三节心理性应激心理性应激：机体在遭遇不良事件或主观感觉到压力和威胁时产生的一种伴有生理、行为和情绪改变的心理紧张状态。应激原如激烈的职业竞争、紧张快速的工作生活节奏、失业、人事纠纷、拥挤的生活环境、重大或突发的生活事件、社会动荡、自然灾害等。一、情绪和行为改变适度应激→积极的心理反应，良好的情绪。过度和长期应激→心理、精神障碍，抑郁、自闭和自杀，社会行为异常。例如：创伤后应激障碍（PTSD）或延迟性心因性反应二、认知的影响适度应激→提高认知能力过度应激→海马功能失调→降低学习和记忆能力认知障碍三、对功能代谢的影响及其与疾病的关系心身疾病：以心理社会因素为主要病因或诱因的一类躯体疾病称为心身疾病，或称心理生理障碍。应激原交感-肾上腺髓质激活CA下丘脑-垂体-肾上腺皮质激活GC胰岛素、胰高血糖素、醛固酮、ADH、β-内啡肽神经内分泌改变APHSP机能代谢改变与疾病小结免疫系统的反应心理反应躯体反应第四节应激时机体的代谢和功能变化及与疾病的关系一、代谢变化分解增加，合成减少，代谢率明显升高应激原交感－肾上腺髓质下丘脑－垂体－肾上腺皮质胰岛素↓促糖异生促蛋白分解儿茶酚胺↑糖皮质激素胰高血糖素↑生长激素↑糖原分解↑葡萄糖利用↓脂肪分解↑负氮平衡应激性高血糖应激性糖尿血浆脂肪酸及酮体↑应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化二、应激时机体的功能变化与疾病心血管系统消化系统免疫系统内分泌和生殖系统其他系统：血液系统、泌尿系统概念：1、应激性疾病由应激所直接引起的疾病，如应激性溃疡。2、应激相关疾病以应激作为条件或诱因，在应激状态下加重或加速发生发展的疾病，如冠心病、原发性高血压、哮喘等。（一）心血管系统1.适度应激：心血管防御反应2.过强应激：心血管疾病（1）原发性高血压（2）冠心病（3）心律失常冠脉痉挛，血小板聚集，血液粘滞度升高（二）消化系统应激时多为厌食（CRH），少为贪食（NE、多巴胺、5-HT）劣性应激持续时间长——应激性溃疡1、概念：指机体在遭受严重应激，如严重创伤、大手术、重病等情况下，出现胃、十二指肠黏膜的急性病变，表现为黏膜糜烂、浅溃疡、渗血等。应激性溃疡（stressulcer）（发病率75%～100%）2、临床症状■出血：出血可轻可重，常表现为呕血或黑便，严重时可致死。■应激性溃疡：由于溃疡浅表，胃或十二脂肠穿孔极为罕见。3．发病机制（1）胃肠黏膜缺血交感-肾上腺髓质兴奋CA↑胃肠血管收缩胃肠黏膜缺血GC↑HPA兴奋蛋白质合成减少,分解增加黏膜上皮细胞再生和修复能力降低胃肠黏膜缺血是应激时出现黏膜糜烂、溃疡、出血的基本原因。（2）黏膜屏障功能降低黏膜细胞产生碳酸氢盐和黏液↓交感-肾上腺髓质（+）黏膜小血管收缩黏膜缺血CA↑不能将H+及时运走胃黏膜屏障破坏胃腔内H+逆流入黏膜内H+在黏膜内积聚应激性溃疡黏膜细胞再生能力↓黏膜缺损不易修复中和胃酸能力↓H+向粘膜内的反向弥散是应激性溃疡形成的必要条件。（3）其他酸中毒→黏膜细胞中的HCO3﹣↓→黏膜对H+的缓冲能力↓胆汁、胰液返流→胃黏膜保护因素↓→胃黏膜损伤（三）免疫系统1.适度应激：免疫功能增强急性应激时外周血吞噬细胞数目增多，活性增强，补体、CRP等非特异性抗感染的AP升高。2.过强应激：免疫功能的抑制和紊乱（1）自身免疫病：类风湿、系统性红斑性狼疮、哮喘（2）免疫抑制病：感冒、结核、肿瘤？（四）内分泌和生殖系统1、应激性高血糖、甲亢2、GnRH分泌的规律性被扰乱→月经紊乱、闭经（五）血液系统1、急性应激：血液凝固性升高、血液黏滞度升高、红细胞沉降率增快等。2、慢性应激：贫血类似缺铁性贫血（单核吞噬细胞系统对RBC的破坏加速有关）—有利于抗感染、抗损伤出血等—不利方面可促进血栓、DIC发生（六）泌尿系统CA↑肾血流↓GFR↓尿量↓比重↑水钠排泄↓RAAS兴奋ADH↑第六节防治的病理生理基础1.病因学治疗2.避免新刺激3.恰当心理治疗、护理4.及时识别、治疗应激性损伤1.名词解释：应激、急性期反应蛋白（AP）、热休克蛋白（HSP）、应激性溃疡2.应激时交感-肾上腺髓质系统及下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统兴奋的外周效应及其意义。3.AP、HSP主要功能。4.应激性溃疡发生机制。复习思考题