第九章 强心苷

第十章强心苷（cardiacglycosides）第一节结构与分类一、定义强心苷（cardiacglycosides）是存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物，由强心苷元和糖缩合而产生的一类苷。目前临床应用的有二、三十种，用于治疗充血性心力衰竭及节律障碍等心脏疾病，如西地兰、地高辛、毛地黄毒苷等。但强心苷类能兴奋延髓催吐化学感受区而引起恶心、呕吐等胃肠道反应；且有剧毒，若超过安全剂量时，可使心脏中毒而停止跳动。其中某些强心苷对动物肿瘤有效，主要是细胞毒作用。1785年，W.Withering使用洋地黄叶治疗水肿，到现在已从十几个科一百多种植物中发现强心苷类，主要有夹竹桃科、玄参科、萝摩科、卫矛科、百合科、大戟科等等。较重要的植物有黄花夹竹桃、紫花洋地黄、毛花洋地黄、杠柳、铃蓝、海葱、福寿草、羊角拗等。动物中尚未发现有强心苷类成分，蟾蜍中所含的蟾毒也对心肌有兴奋作用，具强心作用，但其非苷类，而属甾类。一、结构和分类（一）强心苷元部分1.基本结构强心苷是由强心苷元（cardiacaglycone)与糖（sugar）二部分构成。强心苷元是由甾体母核与C17取代的不饱和内酯环组成。2、甾体又名类固醇化合物（steroids），因其结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核，1936年给这类化合物提出一个总称“甾体化合物”，“甾”字很形象化地表示了这类化合物的骨架，即在含有四个稠合环“田”字上面连有三个支链“〈〈〈”。C10、C13上各有一个甲基，称为角甲基。C17位有侧链。ABCD10135891714（1）苷元母核苷元母核A,B,C,D四个环的稠合构象对强心苷的理化及生理活性有一定影响。天然界存在的强心苷元B/C环是反式，C/D环是顺式，A/B环大多数为顺式----洋地黄毒苷元(digitoxigenin)，少数为反式----乌沙苷元(uzarigenin).（2）取代基1）苷元母核上的C3,C14位上都有羟基：C3位-OH多为β-型---洋地黄毒苷元，少数为α-型(命名时冠以“表”字)——3-表洋地黄毒苷元(3-epidigitoxigenin)。C14位-OH都是β-型(C/D环顺式)。2）C10，C13，C17位有侧链，C10，C13多为β-CH3。C17位侧链为不饱和内酯环。3）C11,C12和C19位可能连羰基；C4,5、C5,6、C9,11、C16,17可能有双键。2.结构类型根据C17位侧链的不饱和内酯环不同分为：甲型：C17位侧链为五元环的△-内酯乙型：C17位侧链为六元环的△-内酯这两类大都是β-构型，个别为α-构型，α-型无强心作用。甲型强心苷元C17位上连五元不饱和内酯环，即△αβ-γ-内酯----强心甾烯型。以强心甾（cardenolide）为母核命名。OOOHHHOROOOHHO3514甲型毛地黄毒苷元H202223213¦Â,14¦-二羟基-5Â-强心甾-20(22)-烯乙型强心苷元C17位上连六元不饱和内酯环，即△αβ，γδ----双烯-δ-内酯，分为海葱甾二烯和蟾蜍甾二烯。以海葱甾（scillanolide）或蟾蜍甾(bufanolide)为母核命名。OOHHHOROrOOHHOOr乙型海葱苷元20212223243¦Â,14¦-二羟基海葱甾4,20,22-三烯（二）糖部分构成强心苷的糖又20多种，根据C2位上有无-OH分为α-OH糖及α-去氧糖两类。后者主要见于强心苷。1.-羟基糖除广泛分布于植物界的D-葡萄糖、L-鼠李糖外，还有：（1）6-去氧糖如：L-夫糖、D-鸡纳糖等。（2）6-去氧糖甲醚如：L-黄夹糖、D-洋地黄糖等。2.-去氧糖（1）2,6-二去氧糖如：D-洋地黄毒糖等。（2）2,6-二去氧糖甲醚如：L-夹竹桃糖、D-加拿大麻糖等。OOOH,OHH,OHH,OHHOOHCH3OHHOHOCH3CH3OCH3D-洋地黄毒糖L-夹竹桃糖D-加拿大麻糖（三）糖和苷元的连接方式强心苷中，多数是几种糖结合成低聚糖形式再与苷元的C3-OH结合成苷，少数为双糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种：Ⅰ型:苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅡ型:苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅢ型：苷元-（D-葡萄糖）Y一般初生苷其末端多为葡萄糖。（四）结构举例OOOH（D-洋地黄毒糖）3O洋地黄毒苷甲型强心苷HR1R2狄高辛(digitoxin)(digoxin)R1R2HOHOHHOHOHC绿海葱苷OO乙型强心苷glc(scilliglaucoside)（五）结构与强心作用的关系1、不饱和内酯环C17-β-不饱和内酯环，若为α-构型或开环，强心作用很弱，甚至消失；双键被饱和，强心作用下降，毒性亦下降；2、甾体母核的立体结构C/D环须为顺式构象，反式无强心活性；C14具有β-OH，若为α型则无强心活性；A/B环顺式的甲型强心苷元，C3-OH须是β-构型，α-构型无效；而A/B环反式的甲型强心苷元，则无此要求；3、糖的部分构成强心苷的糖数目和种类不同，对强心苷活性影响不同。1）甲型强心苷元及其苷的毒性规律一般为：苷元单糖苷二糖苷三糖苷2）单糖苷的毒性次序为：葡萄糖苷甲氧基糖苷6-去氧糖苷2,6-去氧糖苷3）乙型强心苷元及其苷的毒性规律一般为：苷元单糖苷二糖苷4）乙型强心苷元的毒性相应的甲型强心苷元四、强心苷的理化性质（一）理化性质1、性状强心苷多为无色结晶或无定形粉末，中性物质，有旋光性，C17侧链为-构型的味苦，α-构型味不苦，但无效。对粘膜有刺激性。2．溶解度强心苷的溶解性与所连糖的种类和数目有关，一般可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂；难溶于乙醚、苯、石油醚等非极性溶剂。弱亲脂性苷微溶于氯仿-乙醇(2:1)，亲脂性苷微溶于乙酸乙酯、含水氯仿、氯仿-乙醇（3:1）。1）一般糖基多的原生苷比次生苷或苷元的亲水性强、亲脂性弱，可溶于水等高极性溶剂而难溶于低极性溶剂，多为无定形粉末。2）洋地黄毒苷是一个三糖苷，但3分子糖都是洋地黄毒糖，整个分子只有5个羟基，故在水溶液中溶解度小(1:100000000)，溶于氯仿（1:40）。OOCH3CH3ROOH洋地黄毒苷3）当糖基与苷元上的羟基数目相同时，苷元上的羟基不能形成分子内氢键的比能形成分子内氢键的水溶性大。如毛花洋地黄苷乙和毛花洋地黄苷丙，都是四糖苷，整个分子中有8个羟基，四个糖的种类也相同，苷元上羟基的数目也相同，仅位置不同，前者是C14,C16二羟基，其中C16羟基能和C17内酯环的羰基形成分子内氢键，后者是C12,C14–二羟基，不能形成分子内氢键，所以毛花洋地黄苷丙在水中的溶解度（1:18500）比毛花洋地黄苷乙大。在氯仿中的溶解度，毛花洋地黄苷丙（1:1750）小于毛花洋地黄苷乙（1:550）。4）糖基和苷元上羟基数目的多少对溶解性有一定的影响。如乌本苷是一个单糖苷，却有8个羟基，水溶性很大（1:75），难溶于氯仿。乌本苷OOCH3OHHOHOHOOHO鼠李糖3．脱水反应强心苷混合强酸（3%-5%HCl）加热水解时，苷元往往发生脱水反应。（1）C14-OH最易发生脱水反应生成缩水苷元。（2）同时存在C14-OH和C16-OH，也易脱水，得到二缩水苷元。（3）如将C3-OH氧化为酮基，则更使C5叔羟基活化，在温热条件下即可脱水而形成烯酮。同样，C16被氧化为酮基，也能促使C14-叔羟基脱水而形成烯酮。（4）若C4位有双键，可促使C3-OH与C4-H脱水，生成共轭双键。4．水解反应水解反应是研究强心苷组成的常用方法，分化学方法和生物方法两大类，化学方法主要有酸水解、碱水解和乙酰解；生物方法主要有酶水解。糖部分不同，其水解产物难易及产物均不同。（二）苷键的水解1.酸水解A.温和酸水解：用稀酸（0.02-0.05mol/L)的盐酸或硫酸在含水醇中经短时间（半小时至数小时）加热回流，可使Ⅰ型强心苷水解成苷元和糖。主要水解苷元和α-去氧糖之间的苷键或α-去氧糖与α-去氧糖之间的糖键。而α-去氧糖与葡萄糖之间的糖键不易切断。对苷元影响较小，不会引起脱水反应。但不适于16位有甲酰基的洋地黄强心苷类，在此种条件下，16位甲酰基水解为羟基，得不到原生苷元。B.强烈酸水解用较浓酸（3%-5%）长时间加热回流或同时加压，可水解Ⅱ型和Ⅲ型强心苷，得到定量的葡萄糖。可水解α-羟基糖。因为α位的羟基阻碍了苷原子的质子化，使水解较困难。但此法常引起苷元失去1分子或数分子水,形成脱水苷元，即次生苷。C.氯化氢丙酮法(Mannichhe和Siewert法）Mannich和Siewert将乌本苷置于含1%氯化氢的丙酮中，20℃放置两周并时时振摇，得到原生的乌本苷元单丙酮化合物和氯代L-鼠李糖丙酮化合物,再用稀酸水解乌本苷元单丙酮化合物而得到乌本苷元。此法适于对铃蓝毒苷及多数Ⅱ型苷进行水解，可得到原生苷元。多用于单糖苷。某些Ⅱ型苷如黄甲次苷乙用此法得不到原生苷而是缩水苷元。2.酶水解法含强心苷的植物中，有水解葡萄糖的酶，无水解α-去氧糖的酶，所以能水解除去分子中的葡萄糖而保留α-去氧糖。蜗牛酶（一种混合酶，蜗牛肠管消化液经处理而得）几乎能水解所有的苷键，能将强心苷分子的糖逐步水解，直至获得苷元，常用来研究强心苷的结构。紫花洋地黄苷A紫花苷酶洋地黄毒苷+D-葡萄糖紫花洋地黄苷B紫花苷酶羟基洋地黄毒苷+D-葡萄糖3.碱水解法强心苷的苷键为缩醛结构，可被酸或酶水解，而不被碱水解。碱试剂主要使分子中的酰基水解、内酯环裂开、△20（22）转位及苷元异构化等。（1）酰基的水解在强心苷的苷元或糖基上常有酰基存在，一般可用碱试剂处理使酯键水解脱去酰基。▲NaHCO3,KHCO3-----使α-去氧糖上的酰基水解，而α-羟基糖及苷元上的酰基多不被水解；▲Ca(OH)2,Ba(OH)2----使α-去氧糖、α-羟基糖及苷元上的酰基水解；▲NaOH碱性太强，不但使所有酰基水解，还使内酯环破裂，故很少使用。（2）内酯环的水解NaOH或KOH的水溶液使内酯环开裂，酸化后又闭环。但在强心苷的醇溶液中加NaOH或KOH内酯环开裂，酸化后不能闭环。甲型强心苷在醇性KOH溶液中，通过内酯环的双键转移和质子转移形成C22活性亚甲基，C14羟基质子对C20的亲电性加成作用而生成内酯型异构化苷，再经皂化作用开环而生成开链型异构化苷。OOOHOOOHOOOHKOHEtOH20212214OCOOHCHOHO异构化物（A）异构化物（B）乙型强心苷在醇性KOH溶液中，不发生双键转移，但内酯环开裂生成酯，再脱水形成开链型异构化苷。OOHOHKOH20212214COOCH3CHO异构化物CH3OHCHOHCOOCH3-H2O五．颜色反应强心苷颜色反应很多，根据颜色反应发生在分子的不同部位可分为三类：（一）作用于甾体母核的反应：1.Liebermann-burchard反应2.Salkowski反应3.三氯化锑或五氯化锑反应（二）作用于α,β不饱和内酯环的反应：甲型强心苷在碱性醇溶液中，发生双键转移，生成活性亚甲基，故可与活性亚甲基试剂作用而显色。乙型强心苷无此类反应。1.Legal反应（亚硝酰铁氰化钠试剂）：取样品1-2mg，溶于2-3滴吡啶中，加一滴3%亚硝酰铁氰化钠溶液和一滴2mol/LNaOH溶液，样品液呈深红色并渐渐褪去。2.Raymond反应（间二硝基苯试剂）：取样品约1mg，以少量的50%乙醇溶解后加入0.1ml1%间二硝基苯乙醇溶液，摇匀后再加入0.2ml20%NaOH溶液，呈紫红色。3.Kedde反应（3,5-二硝基苯甲酸试剂）取样品的甲醇或乙醇溶液于试管中，加入3,5-二硝基苯甲酸试剂3-4滴，产生红或紫红色。4.Baljet反应（碱性苦味酸试剂）取样品的甲醇或乙醇液于试管中，加入碱性苦味酸试剂数滴，呈现橙或橙红色。有时需放置15min后显色。（三）作用于α-去氧糖的反应1.Keller-kiliani(K-K)反应此反应是α-去氧糖的特征反应，对游离的α-去氧糖或或在反应条件下能水解出α-去氧糖