ADF 30001 临床研究者会议 研究设计 2002 年 11 -

贺维力®治疗中国HBeAg阳性慢性乙肝病人的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床研究52周结果上海第二医科大学附属仁济医院曾民德/茅益民临床研究参与单位上海第二医科大学附属仁济医院曾民德教授上海第二医科大学附属瑞金医院周霞秋教授上海静安区中心医院姚光弼教授北京人民医院王豪教授北京地坛医院徐道振教授第一军医大学广州南方医院侯金林教授广州中山大学第三附属医院姚集鲁教授第三军医大学重庆西南医院王宇明教授重庆医科大学第二附属医院任红教授济南传染病院王耀宗教授浙江大学医学院附属第一医院陈亚岗教授吉林大学第一医院牛俊奇教授临床研究的质量保证、质量控制本临床试验在国家食品药品监督管理局和7个省药监局的监督管理下进行葛兰素史克英国研究开发总部和中国葛兰素史克共同承担本试验的质量管理及监查中国葛兰素史克临床试验监查员根据相关法规，中国的临床试验质量管理规范及葛兰素史克标准操作规程，定期联系研究中心并进行中心访视葛兰素史克国际审核部(WorldwideRegulatoryClinicalCompliance)在两个独立研究中心进行了质量保证审核(Audit)。核查报告表明此临床试验在这两个中心的操作符合临床试验质量管理规范，GSK标准操作规程及相关法规研究药物由中央随机及计算机电话预订系统(RAMOS)进行药品管理和发放贺维力®临床研究设计28天筛选期12周筛选双盲期1第一次随机，3:1PLA(n=120)ADV(n=240)ADV(n=120)ADV(n=120)12周28周双盲期2第二次随机，2:152周开放治疗期1ADV长期治疗开放治疗期2ADV(n=120)ADV(n=240)PLA(n=120)ADV(n=240)ADV(n=120)ADV长期治疗ADV长期治疗4年研究中观察按以下两组和三组进行分析(PLA=安慰剂，OL=开放治疗)•PLAvsADV•PLA+OL-ADV+ADV，ADV+OL-ADV+ADV，ADV+OL-ADV+PLA入选/排除标准入选标准–18-65岁,HBsAg和HBeAg阳性超过6个月以上–筛选时HBVDNA≥106拷贝/mL–在筛选前6个月，曾经ALT≥2xULN,筛选时1xULN排除标准:肝脏肿瘤，肝病失代偿,肾功能障碍,合并感染，筛选时ALT10xULN，血清淀粉酶和或脂肪酶2xULN，在筛选前3个月内用过拉米夫定，对核苷类似物过敏等16条观察指标疗效指标–主要疗效指标HBVDNA：RocheCOBASAMPLICORHBVMONITORTest方法,LLOQ300copies/ml–次要疗效指标ALTHBeAg/HBeAb:AbbottAxSYM微粒酶联免疫吸法安全性指标病毒基因型分析:QUESTDiagnosticsLimited–基线时的YMDD基因型分析–52周时的ADV耐药基因型分析生活质量评估疗效评估主要疗效指标HBVDNA–与基线相比，HBVDNA下降的对数值–血清HBVDNA转阴率：LLOQ300copies/ml–HBVDNA有效抑制率：与基线相比，HBVDNA≤105拷贝/mL或降低幅度≥2log10次要疗效指标–ALTALT复常率ALT（xULN）水平的变化–HBeAgHBeAg转阴率HBeAg/HBeAb血清转换研究结果研究人群疗效结果安全性结果病毒基因分析结果生活质量评估结果研究人群02.12－03.3480例合格病人进入本研究提前退出52周治疗期间仅6例患者提前退出–3例由于轻度不良事件1例筛选前发现有蛋白尿28周开放治疗期间有1例背痛，1例脱发–其它3例：2例失访，1例“害怕非典”完成研究情况三个治疗组患者完成研究的比率相似(98-99%)研究人群基线特征:HBVDNA和ALTn(%)PLA+OL-ADV+ADVn=120ADV+OL-ADV+ADVn=240ADV+OL-ADV+PLAn=120p值平均年龄（岁）3030310.067-0.948HBVDNA(log10拷贝/mL)中位数（范围）8.8（4.7-11.1）8.8（4.5-11.9）8（4.0-11.1）0.301-0.547ALT*(xULN)中位数（范围）2.5（0.5-28.9*）2.7（0.4-29.5*）2.6（0.3-15.7*）0.143-0.820*入组时患者的合格性基于筛选期ALT数据，而非基线ALT12周内HBVDNA降低幅度-6-5-4-3-2-1004812时间（周）HBVDNA（log10拷贝/mL）降低幅度PLAADV-0.1-3.4p0.00112周内ALT复常率13.9%13.2%42.4%25%10.1%0510152025303540454812时间（周）ALT正常化比例%PLAADV12周时ADV组190例未达到ALT正常化，76.3%（145/190）ALT基线值p=0.01610.1%p0.00152周治疗期间血清HBVDNA降低幅度-6-5-4-3-2-100481216202428323640444852时间（周）HBVDNA（log10拷贝/mL）降低幅度PLA+OL-ADV+ADV(N=120)ADV+OL-ADV+ADV(N=240)ADV+OL-ADV+PLA(N=120)-0.2-4.5-5.0p0.0152周治疗期间血清HBVDNA转阴率*051015202530350481216202428323640444852时间（周）HBVDNA转阴率（%）PLA+OL-ADV+ADVADV+OL-ADV+ADVADV+OL-ADV+PLA30.3%28.4%0.8%*最低检测线300拷贝/mL52周治疗期间HBVDNA有效抑制率n(%)PLA+OL-ADV+ADVn=120ADV+OL-ADV+ADVn=240ADV+OL-ADV+PLAn=120第12周12/115(10.4%)210/227(92.5%)111/116(95.7%)第40周110/115(95.7%)227/231（98.3％）111/115(96.5%)第52周112/115（97.4％）218/231(94.4%)25/115(21.7%)52周治疗期间ALT复常率01020304050607080900481216202428323640444852时间(周）ALT正常化比例%PLA+OL-ADV+ADVADV+OL-ADV+ADVADV+OL-ADV+PLA78.6%69.2%21.1%HBeAg转阴率和血清转换率n(%)PLA+OL-ADV+ADVn=120ADV+OL-ADV+ADVn=240ADV+OL-ADV+PLAn=120第12周HBeAg消失血清转换*6(5%)1(1%)14(6%)11(5%)6(5%)5(4%)第28周HBeAg消失血清转换*20(17%)18(16%)22(9%)17(7%)12(10%)10(9%)第40周HBeAg消失血清转换*22(18%)21(18%)25(11%)23(10%)16(14%)12(11%)第52周HBeAg消失血清转换*24(20%)20(17%)30(13%)19(8%)10(9%)5(4%)安全性结果n(%)PLA+OL-ADV+ADVn=120ADV+OL-ADV+ADVn=240ADV+OL-ADV+PLAn=120不良事件(≥5%)43(36%)73(30%)53(44%)治疗有关的不良事件6(5%)11(5%)13(11%)严重不良事件1(1%)4(1.6%)8(6.7%)死亡000与不良事件有关的脱落02(1%)1(1%)药物相关不良事件(1)N(%)PLA+OL-ADV+ADVN=120ADV+OL-ADV+ADVN=240ADV+OL-ADV+PLAN=120发生至少1个药物相关不良事件的病例数6(5%)11(5%)13(11%)实验室异常ALT升高CPK升高ALP升高中性粒细胞减少WBC减少2(2%)001(1%)01(1%)2(1%)1(1%)001(1%)2(2%)001(1%)非特异性异常疲乏2(2%)1(1%)3(3%)胃肠道异常腹部不适上腹痛腹泻恶心胃部不适00000001(1%)1(1%)1(1%)1(1%)1(1%)000药物相关不良事件(2)N(%)PLA+OL-ADV+ADVN=120ADV+OL-ADV+ADVN=240ADV+OL-ADV+PLAn=120鼻咽炎1(1%)2(1%)1(1%)头晕02(1%)1(1%)皮疹脱发1(1%)01(1%)001(1%)肝区痛002(2%)自发流产01(1%)0失眠001(1%)肾功能指标的变化n(%)PLA+OL-ADV+ADV22/120(18%)ADV+OL-ADV+ADV42/240(18%)ADV+OL-ADV+PLA25/120(21%)血清肌酐比基线值高0.5mg/dL1(1%)1(1%)1(1%)血磷≤1.5mg/dL000如果血清肌酐和血磷都发生改变，同一个病例将按不同标准分别计数00.511.522.530481216202428323640444852时间（周）血肌酐(mg/mL)52周内血清肌酐的变化（血清肌酐较基线值0.5mg/dL的患者）ULN3/480(1%)的患者出现肌酐高于基线值0.5mg/dL(连续2次随访证实)病毒基因分析结果：52周时贺维力®的耐药变异对研究中发生HBVDNA水平较最低值升高≥1log10拷贝/mL的45例患者进行了阿德福韦耐药变异检测，评估其第52周有无HBV多聚酶N236T和A181V位点的突变未发现贺维力®的耐药变异病毒基因分析结果：基线时YMDD变异的发生率N(%)PLAN=120ADVN=360基线时有基因分析结果的病例数120360非YMDDHBV（%）96（80%）290（81%）YMDDHBV（%）24（20%）70（19%）试验3个月前接受过拉米夫定治疗的病例数（%）11/24（45.8%）35/70（50%）基线有无YMDD变异患者的52周HBVDNA疗效-5-4.5-4-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.50HBVDNAlog10拷贝/mL降低中位数BaselineWeek4Week8Week12Week16Week28Week40Week44Week48Week52时间（按基线有无YMDD突变分为两个亚组）Non-YMDD(N=188)YMDD(N=52)基线有无YMDD变异患者的52周ALT复常率0102030405060708090ALT正常化比率Week4Week8Week12Week16Week28Week40Week44Week48Week52时间（按基线有无YMDD突变分为两个亚组）Non-YMDD(N=188)YMDD(N=52)生活质量评估结果长期连续ADV治疗可明显改善患者的生活质量，早期停止治疗则会导致生活质量明显降低结论：贺维力®的疗效治疗12周后：-血清HBVDNA降低的中位数分别为-3.4(ADV)-ALT正常化比率分别为42.4%(ADV)治疗52周后：持续ADV治疗组-HBVDNA降低的中位数增至-4.5log10拷贝/mL-HBVDNA转阴率(300拷贝/mL)为28.4%-ALT正常化比率增加达到78.6%-HBeAg消失比率为13%-HBeAg血清转换比率为8%结论：贺维力®的安全性ADV连续治疗52周耐受性良好，没有非预期的不良事件无死亡病例报告，严重不良事件（14/480，2.9%）贺维力®10mg未发现具有临床意义的肾脏安全性问题结论:HBV变异、生活质量阿德福韦变异：–贺维力®连续治疗52周后，未发现与ADV耐药有关的HBVDNA变异基线YMDD变异对疗效和安全性的影响：–基线为YMDD变异（19％）对研究疗效和安全性指标均无影响–证实了贺维力®国际性临床研究中的ADV对野生株和HBVYMDD变异株均有效的结果生活质量–长