第2章 药物效应动力学(2)

第2章药物效应动力学Pharmacodynamics(2)药物作用机制(掌握)药物与受体学说(掌握)第一节药物的基本作用WHO：一种药物的常规剂量用于人类疾病的预防、治疗、诊断或改变生理功能时所引起的任何有害以及非预料的作用。四、不良反应—(adversedrugreaction,ADR,untowardreaction)副作用（sideeffect）毒性反应(toxicreaction)变态反应(allergyreaction)后遗效应(residualeffect)继发反应(secondaryreaction)不良反应（一）副作用（副反应）药物在常用量（治疗量）下发生的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同，副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。（二）毒性反应指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损害性反应。包括急性毒性和慢性毒性，致癌、致畸、致突变三致反应也属于慢性毒性反应范畴。特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。（三）变态反应（过敏反应）指少数有过敏体质的病人对某些药物产生的病理性免疫反应，无法预知，与药使用剂量及疗程无关。用药理拮抗剂解救无效。产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应特点：（1）反应与药物原有效应无关（3）停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。（2）反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关。（4）临床用药前常做皮肤过敏试验但仍有少数假阳性或假阴性反应。（五）继发反应由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症。（四）后遗效应指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如巴比妥类。（六）特异质反应指少数特特异质病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应，如G-6-PD缺乏。反应程度与剂量成正比。第二节药物剂量-效应关系(dose-effectrelationship)剂量效应无效量无效最小有效量常用量极量最小中毒量中毒量致死量治疗作用安全范围毒性作用死亡量效关系量效关系药物作用(效应)强度随剂量(浓度)的变化而变化的关系.量效曲线(dose-effectcurve)以药物的剂量(或对数剂量)为横坐标，以药物效应(实际数值或百分率)为纵坐标作图所得到的曲线图。描述药理效应强弱的指标。量反应(gradedresponse)：药理效应可以用数或量分级表示者，叫做量反应。量反应药物作用量的概念如心率、血压、体温、收缩力、排钠量（效能）（剂量）药物作用量的概念最大作用强度(效能)效价强度(效价)达到某一效应所需要的剂量.药物引起的最大效应称为药物的效能（也称最大效应）。此时即使再增加剂量或浓度效应也不再增强。质反应药物作用量的概念药理效应以阳性或阴性(全或无)表示者叫做质反应。例如生存或死亡,惊厥或不惊厥等质反应量效关系曲线药物作用量的概念半数有效量(ED50)使50%的动物或人产生阳性反应的剂量.半数致死量(LD50)在一组动物中引起半数(50%)动物死亡的剂量。药物作用量的概念治疗指数(TI)半数致死量(LD50)半数有效量(ED50)3衡量药物安全性的指标治疗指数越大安全性越大第三节药物作用机制1改变机体内理化性质2影响酶活性3影响生物膜功能4影响代谢功能5影响机体内活性物质的合成、贮存、释放6影响信号转导通路7影响核酸代谢8与受体结合第四节药物与受体化学本质存在部位功能特点糖蛋白或脂蛋白细胞膜、胞浆或细胞核特异性强灵敏度高介导特异的生理效应一、受体的概念和特性具有可逆性和饱和性与受体特异性结合的化学物质，可为小分子化合物，大分子蛋白质、多糖或脂质等，但多为游离状态。二、受体与配基（ligand）1、配体,配基(Ligand)(1)亲和力(affinity):药物与受体结合的能力。2、药物激活受体的条件(2)内在活性(intrinsicactivity,α):活化受体的能力。效应3、受体与药物反应动力学D：DrugR：ReceptorDR：CompoundofdrugandreceptorE：EffectKD:DissociationconstantRT:TotalreceptorsDDR[D][DR][DR]D[D][D][DR][D][D]E[DR][D]Emax[RT][KD]+[D]==KD为一半受体被占领时的游离药物浓度值[D]=0效应为0[D]KD[DR]/[RT]=100%,达最大效应[DR]/[RT]=50%KD=[D]时亲和力指数：pD2-logKD=pD2三、作用于受体的药物分类1、激动剂（agonist）2、拮抗剂(antagonist)内在活性=1内在活性=01、激动药(agonist)（1）完全激动药(fullagonist):高亲和力，强内在活性（2）部分激动药(partialagonist):高亲和力，弱内在活性(0α1)。（3）反向激动药(inverseagonist,负拮抗药，negativeantagonist)：高亲和力与激活态受体结合后,可引起受体的构型向与激动药相反的构型方向转变，因而引起与激动药相反的生理效应。2、拮抗药（antagonist)高亲和力，无内在活性(α=0)（2）非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonists）（1）竞争性拮抗药能（competitiveantagonists）四、受体与药物的相互作用受体只有与药物结合才能被激活并产生效应效应的强度与被占领的受体数量成正比全部受体被占领时出现最大效应1、占领学说（occupationtheory)新型占领学说被占领的受体但尚未表现出效应的受体储备受体（Sparereceptor)未被占领的受体沉默受体(Silentreceptor)R*RLLR*RLR*LRR*RPR*PRPPR*RIR*IRIIAgonist:LPartialagonist:Pantagonist:I2、二态模型学说（two-statemodeltheory）bindstoactivestateandproduceseffects,andpromotesinactiveshifttoactivecanbindstobothR*andR,butwithdifferentaffinitybindstoinactivestateandhasnoeffects.AndpromotesactiveshifttoinactiveAgonistaloneAgonist+antagonistIncreasedagonist+antagonist3、竞争性拮抗药与激动药的相互作用剂量比(Doseratio)增加后的激动药剂量（D’）原激动药剂量（D）剂量比为2时（D’/D=2）竞争性拮抗药浓度的负对数反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数(antagonistparameter,pA2)4、非竞争性拮抗药与激动药的相互作用六、受体的调节1.受体脱敏（receptordesensitization）2.受体增敏（receptorhypersensitization）受体敏感性降低受体数量减少—downregulation受体敏感性增高受体数量增多—upregulation五、受体的调节1.受体脱敏（receptordesensitization）受体敏感性降低受体数量减少—downregulation维持机体内环境稳定脱敏长期用激动药后反应性下降非特异性脱敏：对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药也反应性下降机制受体有共同反馈调节机制信号传导通路某共同环节被调节特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏机制受体磷酸化；受体内移2.受体增敏（receptorhypersensitization）受体敏感性增高受体数量增多—upregulation长期用拮抗药后反应性增强小结1.药物作用的二重性之不良反应2.受体的定义与特点3.药物与受体的相互作用思考题1.药物不良反应的类型及含义是什么?2.受体的特性是什么?3.药物与受体间的结合有什么特点?结合后的表现是什么?