第三十章 胰岛素及口服降血糖药

教学目的1、掌握胰岛素的作用、临床应用、不良反应及防治。2、熟悉磺酰脲类的作用、作用机制、应用与不良反应。3、了解其他类降血糖药的作用及应用。由于胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，特别以糖代谢紊乱为特征的代谢性内分泌疾病。随病情的发展并发一系列心、肾、眼底的微血管病变和神经病变、感染及结核等。•临床特征糖耐量降低，高血糖，糖尿等，表现为多食、多饮、多尿、消瘦等，即“三多一少”症状。糖尿病Ⅰ型糖尿病Ⅱ型糖尿病胰岛B细胞发生细胞介导的自身免疫性损伤而引起——胰岛素绝对缺乏。与遗传因素有关，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷——胰岛素相对缺乏。胰岛素依赖型IDDM非胰岛素依赖型NIDDM胰岛素治疗饮食、运动、口服降血糖药分型胰岛素为酸性蛋白质，胰腺β细胞分泌。临床制剂：牛、猪胰腺提取。人工合成：利用大肠杆菌经重组DNA技术。第一节胰岛素（insulin）Thr1958年12月底，研究项目正式启动后，中国科学院生物化学研究所与中国科学院有机化学研究所、北京大学化学系有机教研室合作。大兵团作战1965年9月17日，经过6年多的艰苦工作，第一次用人工方法合成了一种具有生物活力的蛋白质———结晶牛胰岛素。1966年12月27日，是毛泽东73岁生日的第二天，《人民日报》发表了一篇社论，宣布“我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素”。瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席、教授蒂塞刘斯对人工合成胰岛素给予很高的评价：“你们可以从教科书中知道怎么造原子弹，但是你们绝不可能从教科书中学会人工合成胰岛素。”言下之意，人工合成胰岛素是一项独创性的科学研究成果。基于种种原因，人工合成胰岛素被大家认为是中国人获得诺贝尔奖的最好机会之一。人工合成胰岛素合成胰岛素为何无缘诺奖：研究方法无创新人工合成胰岛素•口服无效。ih，普通胰岛素可iv。•T1/29-10min，作用可持续数小时。•为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌使之稳定，注射后→沉淀→缓慢释放吸收。体内过程：常用胰岛素制剂作用比较1、糖代谢：降血糖（正常、糖尿病人）血糖去路↑：促糖原合成，加速全身组织对葡萄糖的摄取和利用；促氧化和无氧酵解；血糖来源↓：抑制糖原异生、分解。药理作用：食物氧化分解肝糖原糖原合成糖异生转变成脂肪、氨基酸•胰岛素缺乏时引起血糖升高，如超过肾糖阈（160mg%），从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素依赖性糖尿病。血糖80～120mg%糖代谢肾糖阈•是肾脏的排糖阈，即出现尿糖时的最低血糖值，正常人血糖超过8.9-10.0mmol/L(160-180mg/dl)时，尿中既可检出葡萄糖，这一血糖水平称为肾糖阈值；•如血糖很高而尿糖阴性，称肾糖阈增高；•如血糖正常或稍高而尿糖阳性，称肾糖阈降低。2、脂肪代谢：促进脂肪合成，抑制分解，↓游离脂肪酸和酮体生成。3、蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制分解。4、K+转运促进K+内流，降低血钾。1、糖尿病各型糖尿病均有效1）I型糖尿病2）II型糖尿病经饮食控制和口服降血糖药不能控制的。3）糖尿病发生酮症酸中毒或糖尿病昏迷时。4）合并重度感染、高热、妊娠及大手术。临床应用：2、其他1）高血钾症胰岛素与葡萄糖同用促进K+内流。2）纠正细胞内缺钾合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾(GIK极化液)治疗心梗早期。1、低血糖：原因：胰岛素过量或未按时进食。表现：饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等；严重时出现低血糖休克，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。防治：轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗（50%）葡萄糖。不良反应：2、过敏反应：牛胰岛素发生率较高。症状：荨麻疹、血管神经性水肿，极个别发生过敏性休克。原因：动物来源胰岛素为异体蛋白，有抗原性；胰岛素原或其碎片的杂质有免疫原性；预防与治疗：H1受体阻断剂和糖皮质激素治疗；用人胰岛素和提高制剂纯度来预防反应。3、胰岛素耐受：急性耐受；慢性耐受。急性耐受机体处于应激状态（创伤、感染、情绪激动等）所致。办法是消除诱因并加大用量。慢性耐受•产生了抗受体的抗体•受体数目减少•靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。附：胰岛素抵抗指在较高的胰岛素浓度下，胰岛素执行其生物作用的能力下降。胰岛素抵抗经常伴随着较多的其它异常，包括肥胖、高血压、高血脂及高尿酸血症，此外胰岛素抵抗还多伴随着久坐的生活方式。分子生物学上的异常可致胰岛素抵抗•胰岛素受体表达的降低；•信号传导途径的异常；•胰岛素受体基因的突变少见)4．皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等应有计划地更换注射部位。第二节口服降血糖药一、磺酰脲类二、双胍类三、α-葡萄糖苷酶抑制剂四、胰岛素增效剂甲苯磺丁脲格列本脲(优降糖）第一代第二代一、磺酰脲类苯环上接一带芳香环的碳酰胺第一代:甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代:格列本脲格列吡嗪第三代:格列齐特副作用大,几乎不用作用增加数十倍,副作用少能改变血小板功能血糖下降肝对胰岛素消除减慢胰岛素与靶组织结合能力刺激胰岛B细胞分泌药理作用及机制降血糖对水排泄的影响氯磺丙脲有抗利尿作用，是由于促进ADH分泌和增强其作用的结果格列本脲有轻微利尿作用对凝血功能的影响使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成临床应用1、II型轻、中度病人胰岛功能尚存且单用饮食控制无效者近期有效率70-80%（丧失胰岛分泌功能无效）2、尿崩症：只用氯磺丙脲3、对胰岛素有耐受的病人，减少胰岛素用量不良反应：发生率较高常见胃肠道反应：恶心、腹痛、腹泻过敏反应：皮疹严重持久性低血糖：主要氯磺丙脲少见药物过量引起肝损坏、粒细胞减少甲福明(二甲双胍，降糖片)苯乙福明(苯乙双胍，降糖灵)药理作用：对无论有无胰岛B细胞功能的糖尿病人均有降糖作用，对正常人则无。机制：抑制肠壁细胞吸收葡萄糖促进骨骼肌和脂肪等周围组织摄取葡萄糖抑制胰高血糖素释放二、双胍类临床应用:轻症Ⅱ型糖尿病，尤适用肥胖及饮食控制无效者与磺酰脲类合用于中、重度病人动脉粥样硬化：二甲双胍，降低LDL、VLDL水平不良反应：1）乳酸血症：苯乙福明发生率50%由于增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多。2）消化道反应阿卡波糖（拜糖平）伏格列波糖•餐前服用降低餐后血糖在小肠中竞争性抑制α-葡萄糖苷酶，减少碳水化合物分解和吸收。不刺激胰岛素分泌，不产生低血糖三、α-葡萄糖苷酶抑制药临床应用降低餐后血糖，单用或合用治疗各型糖尿病进食第一口食物后服用，限制单糖摄入不良反应细菌酵解产气增加，产生多气、腹痛、腹泻等。罗格列酮环格列酮吡格列酮恩格列酮作用：增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性应用：其他降血糖药疗效不佳的II型患者安全性和耐受性较好，低血糖发生率↓四、胰岛素增敏药其他类瑞格列奈（repalinide)促胰岛素分泌药，可以模仿胰岛素的生理性分泌与磺酰脲类机制相同用于II型糖尿病患者，适用于糖尿病肾病患者IDDM胰岛素抵抗刺激胰岛B细胞释放胰岛素肥胖的糖尿病患者空腹血糖正常而餐后明显升高者胰岛素罗格列酮格列本脲瑞格列奈二甲双胍阿卡波糖该用什么药？糖尿病人用降糖药顺序对于2型糖尿病的治疗首先应该是单纯的饮食控制和运动疗法，如果血糖控制不满意可以加服阿卡波糖；若血糖仍控制的不理想，身材比较肥胖的患者可以选用双胍类药物，体重正常和消瘦者选用磺酰脲类药物单独使用，或与阿卡波糖联合应用；血糖还控制不好的患者可用磺脲类药物与双胍类药物联合应用。特别要注意的是磺脲类药物会使体重增加，因此身材较肥胖的患者不宜首选磺脲类药物。在口服降糖药已应用到最大剂量，血糖仍不能满意控制的情况下，即可以认为是口服降糖药物继发失效，应改用胰岛素或口服降糖药物与胰岛素联合应用控制血糖。糖尿病人用降糖药顺序对于1型糖尿病的治疗必须要饮食控制、运动疗法、胰岛素治疗同时进行。若血糖控制不理想的，也可以同时加用阿卡波糖；若血糖仍不能控制在比较满意的水平上，则可与双胍类药物联合使用。