Neoantigen

Neoantigen新生抗原报告者：王田田同组人：许学寒柯迪引言免疫应答免疫应答是指机体免疫系统对抗原刺激所产生的以排除抗原为目的的生理过程，这个过程是免疫系统各部分生理功能的综合体现。适应性免疫应答可分为三个阶段：识别阶段活化和增殖阶段效应阶段主要组织相容性复合体(MHC)位于细胞表面,与抗原肽形成抗原肽-MCH复合物呈递抗原，供Th细胞、CTL细胞等识别。MHCclassI（MHCI）：主要呈递内源性抗原，抗原肽与MHC形成复合物表达在细胞外侧，可以供杀手CD8+T细胞等辨识，以进行扑杀。MHCclassⅡ（MHCⅡ）：主要呈递外源性抗原，抗原肽-MHC复合物表达在细胞表面由辅助T细胞（CD4+T细胞）识别，启动免疫反应MHCCONTENTS目录概述1预测与筛选2研究进展与应用3总结与展望41概述肿瘤新生抗原是一种位于恶性细胞表面主要组织相容性复合物的抗原表位肽，即肿瘤细胞表面一种区别于正常细胞的抗原表位Neoantigen定义基因（DNA）突变mRNA蛋白质短肽抗原肽-MCH复合物肿瘤细胞MengjieCui.EnergyandEnvironmentalEngineering（MSEEE2017）,2017.分类肿瘤新生抗原可分为以下几大类：肿瘤特异性突变抗原肿瘤相关性抗原肿瘤-睾丸抗原病毒性抗原肿瘤相关性抗原是普通的蛋白质，再经过翻译后修饰包括磷酸化以及糖苷化后，呈递在肿瘤细胞表面PaulZolkind,GavinP.Dunn,TianxiangLin,etal.OralOncology,2017(71).识别基因突变的异质性：不同个体、不同时间、不同细胞都会产生不同的突变，从而表达相应的新生抗原。关键：预测与筛选出多种肿瘤中都普遍存在的、与MHC结合性较强的、免疫原性较高、活性较高的肿瘤新生抗原识别肿瘤细胞CD8+T细胞MCHI-抗原肽TCR效应细胞效应分子增殖活化清除Aude-HeleneCapietto,SuchitJhunjhunwala,LeliaDelamarre.CurrentOpinioninImmunology,2017.2预测与筛选方法缺点重组表达cDNA克隆的血清学分析技术实验成本高周期较长受实验材料的限制注：具有大转录本和低转录本的基因在构建cDNA文库的过程中可能会失去表达水平，这将导致未能识别某些突变的抗原。cDNA文库细胞株MHC分子鉴别活化T细胞的抗原transfectexpresscoculturedwithTcells细胞因子4-1BB方法缺点全外显子测序（WES）结合RNA测序（RNA-Seq）和表位预测方法受到MHC绑定预测算法的准确性的限制原因：因为细胞内表位处理机制的复杂性（即使对MHC分子具有高亲和力，也可能不会在体内实际呈现）OliverGR,HartSN,KleeEW.[J].YearbookofMedicalInformatics,2015Theproblemwithneoantigenprediction[J].NatureBiotechnology,2017RNA-Seq分析突变基因在肿瘤细胞内表达水平扩增子测序(ampliconsequencing)——对突变基因Sanger或者第二代基因测序表位预测——NetMHCspan外显子测序（正常细胞和癌症细胞）确定候选癌症新生抗原方法优点LC–MS/MS方法癌症活检单克隆抗体+HLA-抗原肽免疫沉淀复合物抗原肽LC-MS/MS与蛋白质序列数据库搜索比对通过MS从肿瘤样品中检测到的新生肿瘤抗原：与HLA亲和力高免疫原性强易成为有效的治疗靶点BassanisternbergM,PletscherfrankildS,JensenLJ,etal.[J].Molecular&CellularProteomics,2015BassanisternbergM,BräunleinE,KlarR,etal.[J].NatureCommunications,20163研究进展与应用MHCⅡ限制性Neoantigen以及CD4+T细胞应答2017年3月，MichaelKhodadoust及其同事发现人类B淋巴细胞瘤中存在丰富的MHCII类新生抗原；抗原肽与MHCⅡ形成MHCⅡ-多肽复合体，然后被CD4+T细胞的TCR识别，进一步引起免疫应答反应。这一发现为肿瘤新生抗原治疗癌症提供了新的思路和方向。SunZ,ChenF,MengF,etal.[J].CancerLetters,2017免疫疗法过继外源性新生抗原特异性T细胞疗法对抗新生抗原特异性CD4+T淋巴细胞（活化状态）体外扩增培养转输到患者体内引发免疫应答肿瘤消退注射新生肿瘤抗原疫苗新生肿瘤抗原激活CD细胞呈递抗原诱导多功能性的CD4+和CD8+T淋巴细胞强烈的免疫应答（特异性免疫和体液免疫）肿瘤消退GrosA,ParkhurstMR,TranE,etal.[J].NatureMedicine,2016.联合疗法靶向疗法：靶向治疗依托肿瘤基因组测序找出肿瘤相关性和特异性的生物标志物免疫疗法免疫结合点阻断治疗：是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法，分为：针对T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的抗体；针对T细胞的程序性死亡因子PD1/PD-L1抗体PritchardAL,BurelJG,NellerMA,etal.[J].CancerImmunologyResearch,2015.4总结与展望手术切除：不能根除，容易复发化疗：肿瘤细胞基因组不稳定，容易产生耐药性免疫疗法：准确性不高现状LORENeoantigen总结与展望为个体化肿瘤治疗提供一个新的方向高通量预测和筛选肿瘤新生抗原为靶向治疗提供新靶点制备个性化肿瘤疫苗精准过继性细胞治疗联合免疫检查点治疗实现肿瘤精准治疗思考利弊更有效、跟准确的治疗肿瘤，为精准医疗和个体化医疗带来新的契机免疫系统在清除肿瘤细胞的同时，也是肿瘤细胞自身的选择性过程，幸存的肿瘤进行重塑，即进行了所谓的“免疫编辑”，抵抗力更强，直至摧毁人体免疫系统，造成恶性肿瘤的疯长???THANKS