02糖尿病的口服药物

糖尿病的口服药物本文由医学百事通高端医生网提供免费咨询医生网址：•减少胰岛素抵抗•改善β细胞功能•良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重•减少微血管和大血管并发症•可灵活用于单药治疗或联合治疗•良好的安全性•减缓或逆转疾病进程糖尿病治疗药物学上的里程碑192119292010200419981997199619951980197919661955发现胰岛素双胍类磺脲类格列本脲DNA技术生物合成人胰岛素α-糖苷酶抑制剂格列美脲胰岛素类似物餐时血糖调节剂：格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂52型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须使用口服降糖药。口服降糖药对糖尿病治疗的意义现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.6药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内容7口服降糖药的分类中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.8•磺脲类•格列奈类•DPP-4抑制剂促胰岛素分泌剂•双胍类•噻唑烷二酮类•α-糖苷酶抑制剂非促胰岛素分泌剂2型糖尿病降糖药物的作用靶点AdaptedfromChengAY,FantusIG.CMAJ.2005;172:213–226.9α-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加格列奈类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂10磺胺类药物的发现历程历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能《Joslin糖尿病学》第14版1942年发现1954年fanke和fuchs等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌感染时能导致患者血糖降低研究发现，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖1942年MarcelJanbon发现磺胺药2254RP有导致低血糖的作用1942年Loubatières发现此药通过刺激胰腺β细胞分泌起降糖作用1942法国故事1954德国故事11第一代磺脲的问世1954年人工合成第一个磺脲类--甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗T2DM第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等……CurrentDiabetesReports2005,5:329-332;CurrentScienceInc.ISSN1534-48271954年问世第一类口服的降糖药降糖效果显著作用时间过长受体亲和力小,通透性差服用剂量大(200-3000mg/d)严重持久低血糖反应多药物相互作用多优点缺点12第二代磺脲的改进《Joslin糖尿病学》第14版1966年改进醋磺己脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲……格列齐特格列吡嗪格列喹酮格列美脲……1966年格列苯脲低较高脂溶性细胞膜通透性差较好药物互相作用多少服用剂量数百-千mg/d几十mg/d受体亲和力一代二代改良13磺脲类药物的降血糖机制——胰腺内作用杨文英.中华内分泌代谢杂志,2004;24(3):附录4a.RenstromE,etal.Diabetes,2002;51:S33-S36.14SUR1VDCC葡萄糖[ATP][ADP](-)Ca2+Ca2+胰岛素释放K+Glut2K+依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径不依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径——磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素分泌作用模式磺脲类药物的降血糖机制——胰腺外作用杨文英.中华内分泌代谢杂志,2004;24(3):附录4a.15磺脲的特点与缺陷1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、《Joslin糖尿病学》第14版缺陷NA92~4#6-121-210半衰期(h)1肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏肾脏、胆道各50%排泄途径11.5-2%~42~31~3*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%格列喹酮格列齐特格列吡嗪格列苯脲达峰时间(h)11.2-1.9%疗效(HbA1c)2格列美脲不能纠正早相胰岛素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰岛素分泌低血糖的发生率高体重增加16化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮达峰时间3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43清除途径50%-尿60-70%-尿90%-尿90%-尿5%-尿50%-粪便20%-粪便10%-粪便10%-粪便95%-粪便代谢物代谢物有降代谢物抑制代谢物抑制糖作用血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂磺脲类药物药代动力学17指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍＞250mg/dl（14mmol/L），这种情况往往在合并使用双胍类降糖药后有所改善。原发性失效指糖尿病患者接受磺脲类药物治疗后有明显的降血糖效果，但经过1段时间（1个月以上，多数1年以上）后疗效逐渐减弱，需要加大剂量。服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于200mg/dl（11.1mmol/L），餐后2小时血糖高于250mg/dl（14mmol/L）持续数月，应视为继发性失效。宜加用或改用胰岛素治疗。继发性失效磺脲类药物的失效协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.18磺脲类的适应证19磺脲类药物使用原则治疗应从小剂量开始第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用用药频率：第二代一般qd-tid格列美脲qd最大量第二代除达美康外均为6片/日格列美脲不超过8mg/日肾功能较差者使用格列喹酮较安全对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲20磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用，个体差异较大。体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.21磺脲类禁忌症22•1型糖尿病1•2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状态2•2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时3•哺乳期糖尿病患者4磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂23格列奈类的作用机制——关闭β细胞膜的KATP24去极化Ca++K+140KdCa++65Kd格列奈类磺脲类胰岛素与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强；与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌；格列奈类的特点快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小；口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰值，半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失。不影响心脏缺血预适应；对功能受损的胰岛β细胞可能起到保护作用；Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-71925格列奈类与二代磺脲比较InzucchiSE.JAMA2002;287:360–72.给药方式服用肾功能不全剂量餐后血糖波动低血糖血糖控制体重增加符合生理性促泌有禁忌2-320mg/d较多发生率较高不能改善早相部分降FPG为主，部分降PPG为主2–5kg第二代磺脲类药物每日1-2次去除此禁忌症0.5-4mgac小严重低血糖罕见/比磺脲类低，且程度轻餐时服用，方便灵活改善早相全面不影响瑞格列奈有禁忌60-120mgac小极少发生严重低血糖，低于磺脲类餐时服用，方便灵活改善早相全面不影响那格列奈26格列奈类的适应证27那格列奈的起效快速达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时口服绝对生物利用度:72%蛋白结合率：97-99%排泄：83%尿液排泄，10%粪便排泄；6-16%以原形从尿液排泄；餐后服用：Cmax降低，Tmax延迟口服15分钟即起效。食物影响吸收（特别是脂肪餐），餐后服药影响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低血糖。与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放。28瑞格列奈达峰迅速更少发生低血糖29服药后时间(分钟)01002002520151050300400起效时间：30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除与人血浆蛋白的结合大于98％代谢产物主要自胆汁排泄，8％经肾排出。粪便中的原形药物少于1％格列奈类改善早相胰岛素分泌WalterY,etal.Diabetes2000;49(Suppl.1):A128–129.504030201000123456给药后时间(h)那格列奈120mgtid安慰剂组钳夹给药瑞格列奈2mgtidP0.05血浆胰岛素浓度（uU/ml）****n=830格列奈类改善早相优于磺脲类过依，宁光等.《中华内分泌代谢杂志》2005年：21（3）206-21031小结32磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂33二甲双胍通过激活AMPK降低血糖ZhouG,etal.JClinInvest2001;108:1167–1174.34二甲双胍↓肝脂肪化↑肝胰岛素敏感性磷酰化/激活AMPK↓SREBP-1表达↓SREBP-1活性↓肝基因表达：FAS,L-PK,S14↓肝FA,VLDL合成（↑肝FA氧化）↓肝糖输出↑肌肉葡萄糖转运↓血糖↓甘油三酯↓ACC活性AMPK参与体内多种代谢过程LongYC,etal.JClinInvest.2006;116:1776–1783.35脂肪组织•降低血糖水平•降低异位脂肪沉着•改善胰岛素敏感性肝脏骨骼肌胰腺•提高葡萄糖摄取•提高脂质氧化•提高线立体发生化•降低脂解•降低脂肪生成•减少胰岛素分泌•降低循环中的脂质•降低异位脂肪沉着•改善胰岛素敏感性•降低胰岛素水平•降低肝糖输出•降低脂质合成•提高脂质氧化二甲双胍降糖机制全面针对病理生理多重干预KirpichnikovD,etal.AnnInternMed,2002Jul2;137(1):25-33.FéryFetal.Metabolism,1997Feb;46(2):227-33.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab,1991Dec;73(6):1294-301.GreenBD,etal.EurJPharmacol,2006Oct10;547(1-3):192-9.36二甲双胍降低餐后血糖•减少肠内葡萄糖吸收•提高活性GLP-1水平•间接改善胰岛素敏感性改善细胞对葡萄糖的应答•通过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出•提高外周组织葡萄糖利用•降低游离脂肪酸水平降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖降低餐后血糖降低血糖双胍类适应证二甲双胍不增加体重，是肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量防止IGT发展为糖尿病二甲双胍不适用于线粒体糖尿病中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.372型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍。如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。二甲双胍药代动力学38吸收摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间1-2小时半衰期4-8小时清除肾脏二甲双胍的剂