形成含两个氮原子的杂环的环合反应概要

形成含两个氮原子的杂环的环合反应•含两个氮原子的杂环化合物种类有哌嗪、吡嗪及其衍生物、吡唑酮衍生物、咪唑、苯并咪唑及其衍生物等。•它们是重要的医药、农药、香料、染料中间体，例1：吡嗪的磷酸盐和枸橼（ju3yuan2）酸盐是驱除蛔虫、蛲虫的有效药物，故又名驱蛔灵；2.嘧啶化合物可用于抗癌药物、抗艾滋病药物。一、哌嗪的制备哌嗪的合成路线有分子内环合和分子间环合两大类。根据分子类别不同可进行脱水、脱氨等环合反应生成哌嗪及衍生物。1.分子间环合(1）乙二胺与乙二醇的环合乙二胺与乙二醇在高温、高压催化剂存在下，脱掉两分子的水环合得到哌嗪。HNNH哌嗪化学名称为1,4一二氮杂环己烷.六氢吡嗪，是一种重要的医药中间体。化学结构如右图所示。NH2H2CH2CNH2HOCH2CH2HO+-2H2O脱水，环合HNCH2CH2NHH2CH2C(2）乙二胺与乙醇胺的反应也可采用两分子乙醇胺脱水反应制备无水哌嗪，也需要高温高压条件。分子内环合制备哌嗪收率都较低，为联产哌嗪法。NH2H2CH2CNH2NH2CH2CH2HO+-H2O,-NH3脱水，脱氨环合HNCH2CH2NHH2CH2C2.分子内环合（1）N一β一羟乙基乙二胺环合此反应采用间歇釜式反应器、连续管式反应器，反应温度在150～300°C，反应压力6.8～40.0Mpa，加上催化剂，在氢气、氨气氛围下进行反应，无水哌嗪收率可达90%。NHH2CH2CNH2CH2CH2HO脱水，环合HNCH2CH2NHH2CH2C-H2O(2）二亚乙基三胺环合反应温度在175～225°C，反应压力20.4～34.0Mpa，镍作为催化剂时，无水哌嗪收率为50%，采用Ni-MgO作为催化剂。NHH2CH2CNH2CH2CH2H2N脱氨环合HNCH2CH2NHH2CH2C-NH3吡嗪，化学名称为1,4一二氮杂苯，化学结构式如右图所示。吡嗪及其衍生物是医药、农药、香料的重要中间体。其衍生物2一甲基吡嗪、2,5-二甲基吡嗪、2,3-二甲基吡嗪、2,3,5-三甲基吡嗪等是重要的食品香料和医药中间体。其制备方法可由相应的哌嗪脱氢制备，但应用更多的是分子内环合和分子间环合两大类。根据分子类别不同可进行脱水、脱氨等环合反应生成吡嗪及衍生物。HNNH二、吡嗪及其衍生物的制备2.分子内环合1.两分子间反应NH2H2CH2CNH2HOCHR'CHR'HO+-2H2OHNCHR'CHR'NHH2CH2C-3H2HNCCNHHCHCR'R'NHH2CH2CNH2CHR'CHR'HO脱水环合-H2OHNCHR'CHR'NHH2CH2C-2H2脱氨HCHCNCCR'R'N三、吡唑酮及衍生物的制备吡唑，名称1,2一二氮杂茂，化学结构为吡唑的重要衍生物是3一位上有取代基的1一芳基一5一吡唑酮。它们是重要的染料、医药中间体，在结构上有三种互变异构体。RNHNArORNNArORNNArHO(酮亚胺式)（酮式）（烯醇式）NNH吡唑酮的制备方法是采用芳肼为原料，先与β—二酮作用生成腙，接着发生分子内N一N环合反应而生成N一芳基一5一吡唑酮衍生物。例如，由苯肼和乙酰乙酰胺反应可制得1一苯基一3一甲基一5一吡唑酮。CONH2H2CCH3O-H2ONHNCH3H2CNH2O-NH3水介质，温热,NH3NNOCH3NHH2N+同样方法，用乙酰乙酸乙酯、2一羰基丁二酸乙酯等代替乙酰乙酰胺与苯肼或取代苯肼作用，进行脱水脱醇环合可制备一系列吡唑酮衍生物。NNOCH3SO3HNNOCH3SO3HClClNNOCOOC2H5NNOCOOH四、咪唑及其苯并咪唑衍生物的制备1.咪唑及其衍生物的制备咪唑,又叫间二氮茂，化学结构为：(1）乙二醛法咪唑由乙二醛、草酸铵或碳酸铵与甲醛在水介质中缩合而成。例如，在水与碳酸铵的溶液中滴加40％乙二醛和37%的甲醛，在40~50℃反应2一3h，真空蒸馏脱水，精馏产品得咪唑，收率78%，该工艺收率高、质最好，操作简单，目前咪唑及衍生物均采用此路线。NNHHCHCOOCHOH(NH4)2CO3-4H2O-CO2NNH(2）乙二胺法由乙二胺和乙腈在硫磺存在下环合，在活性镍催化下脱氢得到2一甲基咪唑。NNHH2CH2CNH3NH2CH3CHHNS,Zn-NH3CH3NNHCH3Ni脱氢苯并咪唑及其衍生物是重要的医药、染料中间体。主要用作驱虫剂及杀菌刹，又可作铜等金属防蚀剂、光敏、无银照相、表面活性剂、荧光增白剂及光敏染料等。（1）苯并咪唑及烷基苯并咪唑的制备苯并咪唑分子中与苯环相邻的位置各连接一个氮原子，因此最常用的制备方法是以邻苯二胺及其在苯环上有取代基的衍生物作为主要起始原料。采用邻苯二胺与甲酸在95一98℃共热可制得苯并咪唑。NNHNH2NH2OHHO-H2O,95~98℃脱水环合2.苯并咪唑及其衍生物的制备苯并咪唑，又叫间二氮茚，化学结构为：NH2NHHO-H2ONNH用脂肪一元羧酸代替甲酸可得到2一位取代的苯并咪唑。例如将氯乙酸与邻苯二胺在稀盐酸中回流即得到2一氯甲基一苯并咪唑。当两个分子的邻苯二胺与一分子的二元酸在稀盐酸中加热时，可制取双苯并咪唑，其中有些品种是荧光增白剂。NH2NH2OH2CHOCl-2H2O脱水环合NNHCH2Cl乙二酸和丙二酸比较特殊，它们与邻苯二胺反应时，并不生成双苯并咪唑，而分别给出了六元杂环的2.3一二烃基苯并咪唑和七元杂环的丙二酰邻苯二胺。NH2NH2CCOOHOHO-4H2ONHHNOONNOHOHNH2NH2CH2HOHOOO-2H2ONNOHOHHNNHOHNNOHNH2NH2COHOHO-2H2O200℃HNNOHHNNHO2.苯并咪唑酮的制备苯并咪唑酮的两种互变异构体：苯并咪唑-2-酮2-羟基苯并咪唑邻二苯胺与二氧化碳在水介质、200℃和高压下可制备（3H）苯并咪唑-2-酮邻二苯胺与尿素反应：NH2NH2COH2NH2N-2NH3150℃~180℃HNNHO五、嘧啶及其衍生物的制备嘧啶,又名间二氮苯，化学结构为：嘧啶及含嘧啶环的衍生物是一类重要的医药中间体和染料中间体。1）巴比妥酸和2一氨基一4，6一二羟基一嘧啶的合成巴比妥酸是重要的医药中间体。传统制备方法是用丙二酸二乙酯与尿素在乙醇钠的催化作用下进行脱醇C一N键环合。NNOC2H5OCOC2H5OOH2NH2NNNHOOONaC2H5ONa-2C2H5OHHClNNOHHOOHNa20世纪70年代出现了以氰乙酸钠与尿素反应制备的新方法。采用氰乙酸钠与尿素在含水乙酸介质中，乙酐为脱水剂在53一56℃进行N一酰化，先生成氰乙酰脲。再在4O％苛性钠水溶液中，在20一25℃进行水解一环合，得到2,4一二羟基一6一氨基嘧啶。最后在2mo1盐酸中回流水解，即得到巴比妥酸。总收率82％~84％。NCOOHOH2NH2N-H2ONONHH2NO+H2O水解ONHH2NOH2NO-H2O脱水环合NNHOH2NOHNNOHH2NOHHCl氨基水解NNOHHOOH2）4一氨基一6一羟基一2一巯基嘧啶的制备将含乙醇钠的无水乙醇溶液加热至76℃，加人硫脲，在回流下滴加氰乙酸乙酯，再回流3h，然后酸化，即得到4一氨基一6一羟基一2一巯基嘧啶。CH2CC2H5OOCNCSNH2H2N-H2O,-C2H5OHC2H5ONa,催化脱水，脱醇CNaONH2CCCSNH2N环合加成NNSHNaONH23）2,4,6一三氨基嘧啶的制备将硝酸胍、丙二腈、乙醇钠依次投人干燥的反应釜内，搅拌、加热、回流7h，冷至15℃出料，过滤得2,4,6一三氨基嘧啶。H2CCCNNCH2NH2NNH·HNO3C2H5ONa加成环合NNNH2H2NNH2CH2CH3COCOOC2H5CH2NN(C2H5)2NH-C2H5OH-H2ONNOHN(C2H5)2H3C4）2-二乙基氨基-6-甲基-4-羟基嘧啶（用于制备嘧啶磷类农药）•鉴于含两个氮原子的杂环化合物对于医学、药学、农业的重要性，我们可以预测：更多的环合反应将被发现并应用于工业生产中。