立普妥ACS研究

LIP基础篇立普妥的循证之路强化治疗组：立普妥®20mgACS患者PCI后常规治疗组：低脂饮食为主（如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）6个月IVUS主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数IVUSOkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68ESTABLISH：急性冠脉综合征患者早期应用他汀70例患者替代终点—ESTABLISHESTABLISH：立普妥能够逆转冠脉斑块OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68立普妥®(晶体型阿托伐他汀钙)20mg/日治疗6个月显著逆转亚洲ACS患者冠脉斑块p0.0001立普妥®20mg(n=24)常规治疗组n=24斑块体积变化百分比(%)*#*与基线相比P0.0001#与基线相比P=0.0276-13.18.7-15-10-50510替代终点—ESTABLISHESTABLISH研究结论及意义急性冠脉综合征患者经皮冠脉介入治疗后，早期使用立普妥20mg/天治疗6个月，能够显著减小冠脉斑块体积斑块体积减小的百分比与LDL-C降低百分比正相关，及时是在LDL-C基线水平较低的患者对急性冠脉综合征患者，不论基线LDL-C水平如何，早期他汀药物强化降脂可能是一个有效的治疗措施是亚洲人群研究替代终点—ESTABLISHACS:更早他汀治疗能否获益？更强治疗比常规治疗能否进一步获益？MIRACLPROVEITARMYDA-ACSNAPLES-IIARMYDA-RECAPTUREMIRACL在急性冠脉综合征中立普妥对早期再发缺血性事件的作用他汀除降脂以外，还有改善内皮、减少血小板聚集和血栓形成、减轻血管炎症，这些作用可能会对在ACS早期起到积极的作用。评估使用立普妥®80mg/天对不稳定型心绞痛或非Q波急性心梗的患者，进行早期、快速、强化的降胆固醇治疗能否减少早期缺血事件的复发事件终点MIRACL研究目的MIRACL试验设计立普妥®80mg/天患者有不稳定性心绞痛或非Q波急性心肌梗死入院后24-96小时内随机分组3086例患者常规治疗及安慰剂随访16周主要终点:第一次出现心脏事件的时间（复合终点：致死/非致死MI，心绞痛加重住院）SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.事件终点MIRACLMIRACL研究结果*基线6周治疗终点*P0.0001在第6和16周与安慰剂相比060120180240LDL-C（mg/dl）*立普妥®80mg安慰剂LDL-C自基线值变化:135vs.72时间(周)SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.事件终点MIRACLMIRACL研究结果P=0.048立普妥®80mg安慰剂0510150481216时间(周)主要终点事件发生率降低16%SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.事件终点MIRACLMIRACL研究结论及意义第一个显示ACS早期、强化他汀治疗显著获益的证据更早降低事件•立普妥®80mg早期、强化治疗仅4个月即可显著降低ACS患者心血管事件•两组终点事件发生率曲线在4周时即出现分离，16周即出现效果SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.事件终点MIRACLPROVEIT研究背景使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危险性，但LDL-C降低的最佳水平仍未有定论。由施贵宝和三共公司赞助。按照原设计，是非劣效（noninferiority）试验，目的在于证明普伐他汀40mg不比立普妥80mg差。第一项在临床终点上两个他汀直接对比（head-to-head）的研究。事件终点PROVE-ITPROVEIT研究目的急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗，是否降低心脏事件危险性？强效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比标准治疗（LDL-C降至95mg/dL）带来更显著临床获益？事件终点PROVE-ITPROVEIT试验设计ACS稳定后10天内患者（N=4162），TC≤240mg/dl2×2因子随机化N=4000普伐他汀每日40mg立普妥®汀每日80mg15±5天后随访调查加替沙星400mg/天×10天/月加替沙星400mg/天×10天/月安慰剂安慰剂ASA+标准治疗第30天随访调查，其后每四个月随访调查，平均随访两年，最少18个月主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点ChristopherP.Cannon,etal.AmJCardiol2002;89:860-1.事件终点PROVE-IT49％22％120100PROVEIT研究结果ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10LDL-C（mg/dl）随访时间基线30天4个月8个月16个月研究结束立普妥®80mg平均降至62mg/dL普伐他汀40mg平均降至95mg/dLP0.00180604020事件终点PROVE-ITPROVEIT研究结果020253015105036912151821242730随访月数P=0.005立普妥®80mg普伐他汀40mg主要终点事件发生率降低16%事件终点PROVE-ITPROVEIT研究结果30天90天180天随访结束风险降低（RR）17％18％14％16％0.50.751.01.251.5立普妥®80mg更好普伐他汀40mg更好ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.立普妥®强效降脂在30天时即可出现临床获益事件终点PROVE-IT强效降脂安全性同样出色ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10PROVEIT研究安全性立普妥®80mg普伐他汀40mgP值ALT≥3倍正常上限*3.3%1.1%0.001因肝酶升高和其他不良反应药物减量1.9%1.4%0.20CK≥3倍正常上限1.5%1.1%0.24因肌痛/CK升高停止治疗3.3%2.7%0.23*他汀类药物肝酶增高为剂量依赖型，剂量增加，肝酶增高的比例增加PasternakRC,etal.JACC2002;40:567-72事件终点PROVE-ITPROVEIT研究结论及意义与标准降脂治疗（普伐他汀40mg/日）相比，对近期有急性冠脉综合征的患者进行他汀强化降脂治疗（立普妥®80mg/日），能更好地预防死亡和主要心血管事件的发生。早期、持续地降低LDL-C至显著低于目前治疗目标值的水平（立普妥®组：LDL-C中位数水平降至62mg/dl）能使这些患者获益。立普妥®强效降脂在治疗早期（30天）即显示获益80mg立普妥治疗将LDL-C降至明显低于AVERT、MIRACL和REVERSAL试验水平，效果快而明显，且未见安全性问题事件终点PROVE-ITPROVEIT要点由施贵宝和三共公司赞助。第一项在临床终点上两个他汀直接对比的研究第一项为ACS患者探索最佳降脂目标的研究早期、持续地降低LDL-C至显著低于目前治疗目标值的水平（立普妥®组：LDL-C中位数水平降至62mg/dl）能使这些患者获益，这种获益在治疗早期（30天）即可显示根据PROVE-IT；NCEPATPIII更新版：极高危患者LDL-C70mgdl是可选择的目标事件终点PROVE-ITACS研究要点唯一性：只有立普妥®的研究得到了显著益处更早降低事件：曲线分离数月强化：70mg/dL，幅度40%早期：入院尽早（24-96h？）长期研究治疗药物治疗开始时间N随访主要终点危险降低(%)P值FLORIDA普伐他汀80mgvs.安慰剂8天5401年8NSPACT普伐他汀20/40mgvs.安慰剂24小时340830天6.4NSAtoZ辛伐他汀40/80mgvs.安慰剂辛伐他汀20mg5天to4months44972年11NSMIRACL立普妥®80mgvs.安慰剂24–96小时308616周16.048PROVEIT立普妥®80mgvs.普伐他汀40mg10天41624月2年1916.03.005在5个主要的ACS研究中，只有立普妥®（MIRACL和PROVEIT）能显著降低ACS患者的心血管事件LiemAHetal.EurHeartJ.2002;23:1931-1937;ThompsonPLetal.AmHeartJ.2004;148:e2;deLemosJAetal.JAMA.2004;292:1307-1316;SchwartzGGetal.JAMA.2001;285:1711-1718;CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504;RayKKetal.AmJCardiol.2005;46:1405-1410.ARMYDA-ACS:术前应用他汀改善接受PCI的ACS患者的预后入选患者(n=191)非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗（48小时）既往未服用过他汀立普妥®术前12h80mg，术前2小时40mg(n=96)安慰剂(n=95)PCI术（n=171）立普妥®40mg/天立普妥®40mg/天随机分组主要终点：30天内发生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死或血运重建）PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.随机、安慰剂对照研究目的：评估立普妥对接受介入治疗的急性冠脉综合征（ACS）患者的潜在保护作用事件终点ARMYDA—ACS051015201阿托伐他汀安慰剂ARMYDA-ACS结果：主要终点发生率%517P=0.01事件终点ARMYDA—ACS立普妥®安慰剂P=0.01PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.ARMYDA-ACS：PCI术前给予立普妥®，显著降低主要心脏不良事件1237142130PCI术后时间（天）020406080100无主要心脏不良事件的存活率（％）PCI:经皮冠脉介入术95%83%事件终点ARMYDA—ACSARMYDA-ACS研究结论及意义对需介入手术治疗的急性冠脉综合症患者，术前即使段时间内使用立普妥预处理也能改善患者预后这一结果支持急性冠脉综合症患者介入术前应常规使用高剂量他汀事件终点ARMYDA—ACS无LDL-C靶目标，PCI术前一天大剂量他汀能否获益？NAPLESIIARMYDA-RECAPTURE2009ACC两项他汀研究开创他汀循证新视角NAPLESII：之前未服用他汀者，PCI术前单次高负荷量阿托伐他汀对围手术期心肌梗死的影响前瞻性、随机、2中心、临床自发性研究，稳定型（SAP）或不稳定型（UAP）冠状动脉内新病灶，择期PCI未服用他汀心肌坏死标记物阴性（包括SAP和UAP）术前24h阿托伐他汀80mg（338名）术前24小时不服用阿托伐他汀（330名）阿司匹林氯吡格雷(术前300mg负荷量)择期PCI术后6hrs和12hrsCKMB3XULN(围手术期心梗)BriguoriC,etal.JAmCollCardiol2009;54:00–00两治疗组的唯一差别：术前一天的剂量差别研究目的：评估单次高剂量（80mg）立普妥应用于PCI术前对心肌梗死的疗效研究事件终点NAPLESII9.526.615.839.10.10.20.30.40.50.12cTnI3UNLCKMB3UNL患者百分比%阿托伐他汀组(n=338)对照组(n=330)NAPLESII：之前未服用他汀者PCI术前负荷量阿托伐他汀显著减少围手术期心梗P=0.014P0.001BriguoriC,etal.JAmCollCardiol2009;54:00–00研究结论及意义：单次高剂量（80mg）立普妥应用于PCI术前一天能够减少择期P