中国药科大学-药物化学课件尤启东版本-6

第六章精神神经疾病治疗药PsychotherapeuticDrugCentralNervousSystemDrug抗精神失常药•根据其作用特点和临床应用可分为三类：•抗精神病药（Antipsychoticdrugs）或称抗精神分裂症药（Antischizophrenicdrugs），主要用于各种精神分裂症，•抗抑郁药（Antidepressantdrugs）和抗燥狂药（Antimanicdrugs），主要用于治疗情绪过分低落或过分高涨等情感障碍性疾病。•抗焦虑药（Antianxietydrugs），主要用于消除精神官能症的焦虑状态及改善睡眠。•抗躁狂虑(Antimanicdrugs)第一节经典抗精神失常药AntipsychoticDrugs—、抗精神病药（Antipsychoticdrugs）OHOHCH2CH2NH2多巴胺Dopamine多巴胺(DA)是脑内传递神经冲动的一种化学物质。运动功能、自律过程、情绪和行为的控制，都与多巴胺神经的活动分不开。兴奋多巴胺神经的药物如苯丙胺、左旋多巴等能加重或产生精神症状。多巴胺神经过度激活是产生精神病的原因，而抑制多巴胺神经是精神病药物的基础。•精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（Dopamine）神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量、或者是由于多巴胺受体超敏所致。药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。•多巴胺神经还和运动功能有关，阻断了多巴胺神经受体，也必然损伤运动功能，出现运动功能障碍的锥体外系症候群，包括急性肌张力障碍，即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉；静坐不能，表现为坐立不安、不停地动作;震颤麻痹症候群，表现为震颤、僵硬，以及意识、记忆功能的明显损伤。多巴胺功能：1调控锥体外系运动功能：黑质-纹状体，DA的主要作用是调控姿势反射和运动功能2调控精神活动：中脑-皮层-边缘叶，认知、意识、情绪、感情3调控垂体激素分泌：下丘脑-漏斗柄-垂体，催乳素、黄体激素4呕吐反应：中枢性呕吐是延脑DA神经元D2功能兴奋的表现。•药物按其化学结构分为5类:1.吩噻嗪类2.噻吨类3.丁酰苯类4.二苯二氮卓类5.取代苯甲酰胺类药物1.吩噻嗪类•吩噻嗪类化合物早在1883年已经合成，曾用作驱虫药，并无抗精神病作用。•在20世纪30年代，研究抗组胺药物的过程中，认识到苯并二氧六环具有抗组胺活性•由苯并二氧六环简化得到具有抗组胺活性的乙氧烷胺药物苯海拉明。•用乙胺基去取代乙氧烷胺结构中的氧原子得到乙二胺类化合物---曲吡那敏。•再将乙二胺类化合物进一步结构改造，得到吩噻嗪类化合物---二乙嗪•在二乙嗪结构中将乙二胺基中乙基改为异丙基后，得到异丙嗪OOCH2N(CH3)27-22OCH2N(CH3)27-23CHOCH2CH2N(CH3)27-24NCH2CH2N(CH3)2CH3CH27-25NCH2CH2N(C2H5)2S7-27NNCH2CH2N(CH3)27-267-28NSCH2CHN(CH3)2CH3NSCH2CH2CH2N(C2H5)27-29•为了使吩噻嗪的中枢神经系统抑制作用与抗组胺作用分开，对其结构进行了较小的改造，将主环与侧链的两个氮原子之间的碳链改为直链，如丙嗪抗组胺作用减弱而镇静作用加强，进一步在环上2位引入氯原子，如氯丙嗪（Chlopromazine），临床证明为很强的抗精神病药，从而使精神病的治疗发生了根本的变化。吩噻嗪类药物的结构与作用强度NSR2R1药名R1R2作用强度氯丙嗪-CH2CH2CH2N（CH3）2-Cl1三氟丙嗪同上-CF34NNCH2CH2OHCH2CH2CH2NNCH3CH2CH2CH2CH2CH2NCH3NNCH2CH2OHCH2CH2CH2奋乃静-Cl10氟奋乃静同上-CF350三氟拉嗪-CF313美索达嗪-SCH30．047哌泊噻嗪-SO2N（Me）2吩噻嗪类药物的结构与作用强度NSR2R1NNCH2CH2OCOC6H13CH2CH2CH2NNCH2CH2OCOC9H19CH2CH2CH2NNCH2CH2OCOC6H13CH2CH2CH2NNCH2CH2OCOC15H31CH2CH2CH2药名R1R2作用时程氟奋乃静庚酸酯-CF31-2周氟奋乃静癸酸酯-CF32-3周奋乃静庚酸酯-Cl1-2周哌普嗪棕榈酸酯-SO2N（Me）24周长效的吩噻嗪类药物NSR2R1吩噻嗪类药物的构效关系NSR2R1123456789102位取代能增强活性，1，3，4位取代则活性降低。2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，其抗精神病活性是CF3〉Cl〉COCH3〉H〉0H。吩噻嗪类药物的构效关系NSR2R112345678910吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔3个碳原子是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构特征，任何碳链的延长或缩短都将导致抗精神病作用的减弱或消失。吩噻嗪类药物的构效关系NSR2R112345678910侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基。其中含哌嗪侧链的作用较强。侧链碱性基团上的哌嗪环上的羟基用长碳链羧酸形成脂溶性酯后得到长效的药物吩噻嗪类药物的构效关系吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其电子等排体来取代，硫原子可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH2-等来取代，形成各种不同的杂环结构。NSR2R112345678910吩噻嗪类药物的空间构象吩噻嗪类药物的空间构象•吩噻嗪类药物分子与多巴胺受体表面的三个不同部位A、B、C相互作用而起效的。三个部位对药物结构专属性要求的次序是B＞C＞A。•B部位结构专属性最大。三碳链是抗精神病作用最适宜的长度。连接R基团的碳结构专属性显著,立体要求格外重要。由于R取代基的引入使碳链的自由旋转受到限制，氯丙嗪指数≤0.1氯丙嗪指数=0.2SNClN(CH3)2NSClN(CH3)27-307-31吩噻嗪类药物的空间构象•受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠,使两个苯环平面互相垂直。由于分子是沿N-S轴折叠，因而X-取代基也远离受体表面,使其仅有很小的空间影响。然而X-取代基电性效应却明显影响环系统的电子密度。•A部位要求药物分子结构的碱性基团必须与受体上的窄缝相适应。若侧链氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。吩噻嗪类药物的空间构象NSClCH2CH2CH2NSClCH2CH2CH2NCH2CH3CH2CH3NNCH37-327-33氯丙嗪指数=0.8氯丙嗪指数=3（a）氯丙嗪的构象（b）多巴胺的构象（c）氯丙嗪的顺式构象正好与多巴胺构象重叠（d）氯丙嗪的反式构象不能与多巴胺的构象重叠吩噻嗪类药物的代谢•此类药物的代谢产物极为复杂，代谢过程主要有硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧链N-脱甲基和侧链的N-氧化等。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有100多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7—羟氯丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代谢产物。吩噻嗪类药物的化学吩噻嗪类药物的合成NHRSI2NHSRCl(CH2)3NR2NaNH2NSR(CH2)3NR2ClNH2ClCOOHCuNHClCOOHFe+150℃200℃p36吩噻嗪类药物的稳定性NSRClNSROHNSR+HClH2OhvhvH2O.Cl.+ProteinAllergicReaction2.噻吨类噻吨类化合物结构特征•将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。SXCHCH2CH2R硫杂蒽类药物化学结构及氯丙嗪指数SXCHCH2CH2RNNCH3NNCH2CH2OHNNCH2CH2OH药物名称XR几何异构体氯丙嗪指数氯普噻吨(泰尔登，Chloprothixene)-Cl-N（CH3）2ZE2.30.2替沃噻吨Thiothixene-SO2N（CH3）2Z5.5珠氯噻吨Clopenthixol-ClZ9.3氟哌噻吨Flupenthixol-CF3Z较泰尔登大4-8倍几何异构体侧链与母核2位上的取代基在同边者称为Z型（顺式异构体，cis-isomer），在异边者称为E型（反式异构体，trans-isomer）。活性一般是顺式大于反式（如氯普噻吨顺式作用约为反式的7倍）。SClNCH3CH3NCH3CH3SCl盐酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochlorideSNClNCH3CH3HCl•化学名为N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐[N，N-Dimethyl-2-chloro-10H-phenothazine-10-propanaminehydrochloride]，又名冬眠灵。•本品有吸湿性，盐酸氯丙嗪的水溶液显酸性反应，5%水溶液的pH值为4~5。•氯丙嗪及其他该类药物具有的吩噻嗪母核，环中的S和N都是很好的电子给予体，所以特别容易氧化。氧化产物非常复杂，大约有十几种，最初的氧化产物是醌式化合物。COOHNH2COOHN2ClCOOHClClNH2NaNO2,HClCu2Cl2COOHHNClHNClHNClSClNHSFeI2S少量氯苄HNClSClNHClNClSNHCl奋乃静PerphenazineOHNNNSCl•化学名为4-[3-（2-氯吩噻嗪-10基）-丙基]-1-哌嗪乙醇[4-[3-（2-Chlorophenothiazin-10-yl）-propyl]-1-piperazineethanol]。•奋乃静的分子结构中含有吩噻嗪环，对光敏感，易被氧化，在空气或日光中放置，会氧化逐渐变为红棕色。本品的水溶液中加入氧化剂浓硫酸，呈品红色，加热颜色变深。本品溶于稀盐酸，加热到80℃，加过氧化氢数滴，药物被氧化呈深红色，放置后，红色渐褪去。•奋乃静具有安定作用，抗精神病作用比氯丙嗪强6～8倍。用于慢性精神分裂症、躁狂症、焦虑症及精神失常等，亦有镇吐作用。可产生严重的锥体外系副作用。氯普噻吨ChlorprothixeneSClNCH3CH3•化学名为（Z）N，N-二甲基-3-（2-氯-9H-亚噻吨基-9-）-1-丙胺3-(2-Chloro-9H-thioxanthen-9-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamine。•本品为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中易溶，在水中不溶。mp.96～99℃•氯普噻吨具有碱性，侧链的二甲胺基能与盐酸成盐。•氯普噻吨在室温条件下比较稳定，在光照和碱性条件下，可发生双键的分解，生成2－氯噻吨和2－氯噻吨酮。3.丁酰苯类NCH3COOC2H5哌替啶，镇痛药丁酰苯类药物的发现•对4-苯基哌啶类化合物进行了系统的研究，合成了许多N-取代的衍生物，当用丙酰苯基代替哌替啶氮上的甲基后，发现该类似物镇痛效果较吗啡强100倍；•延长丙酰基得到丁酰苯基化合物，其镇痛效果仍比吗啡强，但也惊奇的发现该化合物还有类似氯丙嗪的作用。•当用简单的OH代替羧酸酯基后，发现化合物的阿片样作用消失，而抗精神病活性增强，和氯丙嗪相比无论在活性还是强度上均相当。氟哌啶醇（Haloperidol）NOHOFCl*F+ClClOClOFCH3CH2ClOHNClHNClHNOHCl+ClOFAlCl3NH4Cl/CH2OHClHBr/CH3COOH,NaOHCH3HNOHClNOHOFCl***•化学名为1-（4-氟苯基）-4-[4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮•[4-（4-chlorophenyl）-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-（4-fluorophenyl）-1-butanone。•本品为白色结晶性粉末，在氯仿中溶解，在乙醇中略溶，水中几乎不溶。mp.149～153℃•氟哌啶醇对光敏感，需避光保存。三氟哌啶醇Haloperidol•药效：治疗精神分裂症、躁狂症；1958年用于临床，较氯丙嗪强50倍。•锥体外系反应；作用时间短，3-4次/天；NOHCF3FC-CH2CH2CH2OCOCH2CH2CH2FNOHClNOHCF3NNHNOCOCH2CH2CH2FCOCH2CH2CH2F氟哌啶醇(Haloperidol)三氟哌多(三氟哌啶醇,Triflupe