他汀类药物

他汀类药物的介绍他汀类药物概述•他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前临床上广泛应用的调节血脂药物，是以胆固醇升高为主的高血脂症患者的首选治疗药物。•目前临床上常用的他汀类药物主要有：辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、和氟伐他汀代表药物药物品商品名常规剂量辛伐他汀舒降之5-80mg/d，每晚顿服洛伐他汀美降之10-80mg/d，每晚顿服罗华宁洛特血脂康阿托伐他汀立普妥10-80mg/d，每日一次普伐他汀普拉固10-40mg/d，每晚顿服瑞舒伐他汀可定10-40mg/d，每日一次氟伐他汀来适可20-80mg/d，每晚顿服药动学特点•广泛首过代谢，生物利用度低•基本上经胆道从粪便中排泄•主要通过P450酶系代谢•高蛋白结合率•药物相互作用广泛作用机制•他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA）还原酶，阻断细胞内羟甲酸代谢途径，是细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白（LDL）受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。服用他汀药物的时间•肝细胞内HMGCoA还原酶活性变化的特点，服用他汀药物的最佳时间是在晚上。•而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用的强度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。体内过程•辛伐他汀和洛伐他汀口服后主要在肝脏内将其结构中的内酯环打开才能转化成活性物质。•相对于辛伐他汀和洛伐他汀，普伐他汀本身为开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发挥药理作用。•除氟伐他汀外，本类药物吸收不完全。•除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。品种辛伐他汀洛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀氟伐他汀Vd0.46L/Kg134L0.42L/Kg稳态时0.35L/Kg口服吸收60-85％30％35％98％蛋白结合率95％95％98％43-55％88％98％代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅10％）肝脏活性代谢物有有有（占总作用的70％）无有无表观分布容积与蛋白结合率•Vd=给药量*生物利用度/血浆药物浓度•Vd≈5L表示药物大部分分布于血浆•Vd100L表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内•Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；Vd越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。•药物与血浆蛋白结合-意义：结合型药物起着类似药库的作用。药物进入相应组织后也与组织蛋白发生结合，也起到药库作用。一般蛋白结合率高的药物体内消除慢，作用维持时间长。•未被血浆蛋白结合的药物-特点：能透过生物膜，进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄。•他汀的代谢产物主要由胆道排除，肾脏排出量很少，因此，肾功能不良不影响药物的降脂作用及药代动力学；但肝功能损害时血药浓度会相应发生变化，应慎用。普伐他汀在肾脏的排泄占较大部分，对肝功能损害者他汀的排泄有一定的益处。品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知粪便83%71%60%90%（其中78.8％为原型）肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中50％为原型）胆道主要途径95%消除半衰期14小时3小时2.6-3.2小时19小时（13-20小时）与剂量无关P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不经CYP酶系CYP3A42C92C19总体清除率0.97L/hr/Kg他汀类药物相互作用•CYP4503A4是药物代谢的主要肝药酶，是他汀发生药物相互作用的重要原因。•主要经CYP4503A4代谢的他汀与经CYP4503A4代谢的药物合用–影响药代动力学–影响药效学–提高不良反应临床上众多药物主要经CYP4503A4代谢主要经CYP4503A4代谢的药物1诱导剂抑制剂苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、曲格列酮、奥美拉唑酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药物、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、环孢霉素A、他克莫西、咪达唑仑、皮质激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地尔、地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑•主要经CYP4503A4代谢的他汀与CYP4503A4抑制剂合用，提高他汀的血药浓度•阿托伐他汀与氯吡格雷合用，显著提高血小板聚集•辛伐他汀与主要经CYP4503A4代谢的药物合用，提高肌病发生的风险•病例报告：阿托伐他汀与氯吡格雷合用导致肌病和肾功能受损•FDA在阿托伐他汀说明书中明确指出：与CYP4503A4抑制剂合用增加骨骼肌不良效应•辛伐他汀与CYP4503A4诱导剂合用（利福平），降低辛伐他汀的血药浓度•阿托伐他汀与CYP4503A4诱导剂（利福平）合用，降低阿托伐他汀的血药浓度•主要经CYP4503A4代谢他汀与CYP4503A4诱导剂合用，降低他汀的降脂效应2010年FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告•\\国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险……对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。他汀AUC提高的倍数CYP4503A4抑制剂伊曲康唑红霉素克拉霉素维拉帕米地尔硫卓瑞舒伐他汀几乎不变几乎不变几乎不变普伐他汀几乎不变≤2倍几乎不变辛伐他汀5-20倍4-12倍3-8倍阿托伐他汀2-4倍1.5-5倍未知.瑞舒伐他汀与CYP4503A4抑制剂合用，无CYP4503A4引起的药代动力学改变。