第四章线粒体遗传病

第一节线粒体DNA的结构与遗传特征第二节线粒体基因突变与线粒体基因病（mitochondrialdiseases）线粒体DNA•1、线粒体为真核细胞的能量代谢中心•2、1963年Nass发现线粒体中存在mtDNA•3、线粒体遗传属母系遗传•4、1987年，Wallace提出线粒体DNA突变可引•起人类的疾病•5、目前已发现人类100余种疾病与线粒体DNA•突变有关•线粒体遗传病是由于mtDNA的突变所导致线粒体疾病。线粒体(mitochondria)的研究史I12II123456III1234567Leber遗传性视神经病（leberhereditaryopticneuropathy有许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关，如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，老年性痴呆、帕金森病、Ⅱ型糖尿病、心肌病及衰老等，有人统称为线粒体疾病。•复习思考题：•1、线粒体DNA的结构特征如何？•2、简述线粒体遗传的特点。•3、线粒体疾病主要受累的器官是哪些？•4、常见的线粒体遗传病有哪几种？它们有什么共同特征？•5、何谓多基因遗传方式？6、何谓多基因病？与单基因遗传病比较，它具有哪些特点？•7、微效基因的累加效应使患多基因遗传病的家庭中会出现哪些不同的表现？•8、一位临医生如何估计多基因病的再发风险？•9、遗传度估计有哪两种方法？熟悉其估计过程。10、名词解释：杂质性、阈值效应、母系遗传、遗传瓶颈、遗传率、发病阈值。患病一致率第一节线粒体DNA的结构特点与遗传特征一、线粒体DNA的结构特点二、线粒体DNA的遗传特性第一节线粒体DNA的结构与遗传信息mtDNA:是双链闭环状的DNA分子、裸露不与组蛋白结合,分散在线粒体基质中，长约5μm1981年—人胎盘—Anderson—mtDNA全部核苷酸序列—全长16569个碱基对编码2种rRNA（12S和16S）的基因编码22种tRNA的基因编码13种蛋白质的基因都是呼吸链酶复合物的亚单位.H链是12种多肽链，2种rRNA和14种tRNA转录的模板。轻链（L链）1种多肽链和8种tRNA转录的模板。37个基因线粒体基因组特点16569bp1、mtDNA无内含子只有一个非编码区约1000bp的D-环。是重链复制起始点和重、轻链转录启动子。2、mtDNA有两个复制起始点分别为重链启动子和轻链启动子。3、mtDNA缺少组蛋白的保护，无DNA损伤修复系统。4、一个体细胞约含有数千个线粒体mtDNA。mtDNA的特点：(一)mtDNA的复制具有半自主性(二)mtDNA遗传密码与通用密码不同(三)mtDNA为母系遗传（maternalinheritance）特点：母亲将她的mtDNA传给所有的儿女，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。即卵母细胞的遗传瓶颈：卵母细胞约10万个线粒体，卵子形成时只有10~100个线粒体，胚胎细胞早期分裂线粒体繁殖达1万个。这种线粒体数目从10万个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈。如果遗传瓶颈保留下来的一个或几个线粒体碰巧带有致病基因就引起线粒体遗传病。一些胚胎干细胞很可能接受大量的携带突变基因的线粒体。(四)mtDNA在细胞分裂复制分离过程中存在遗传瓶颈(geneticbottleneck)。杂质性细胞被认为是以一种随机的方式，将突变的mtDNA以不同比例传递给子细胞。“纯质性”（homoplasmy“杂质性”heteroplasmy指一个细胞或组织中所有线粒体具有相同的线粒体基因组，全是野生型或者全是突变型。•表示一个细胞或组织既含有突变型，又含有野生型线粒体基因组mtDNA突变型+mtDNA野生型问题：什么叫线粒体遗传属母系遗传？阈值效应thresholdeffect•当突变的mtDNA达到一定的比例时，才有受损的表型出现。称为阈值效应。•线粒体病表型表达的阈值，明显依赖于特定细胞或组织对能量的需求情况。脑、骨骼肌、心脏、肝脏对能量的需求依次降低。•线粒体病有累加效应因此线粒体病有随着年龄的增加病情会越来越严重的特征。•问题：什么叫阈值效应？（六）mtDNA的突变率极高mtDNA的突变率比核DNA高10~20倍。但因为都是中性和中度有害的mtDNA的突变，有害的突变会通过选择(例如遗传瓶颈)而消除，故线粒体遗传病并不常见。线粒体遗传病的特点：2、杂质性细胞中mtDNA在细胞的复制和分离过程使子细胞的基因型有：纯合的突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合体。3、线粒体病发病有一阈值，只有当异常的mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者可通过mtDNA突变体向下代传递。1、母系遗传，母亲将她的mtDNA传给儿和女，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。•线粒体的代谢障碍，则不能产生足够的能量而导致细胞功能衰退，出现一系列临床症候。人群患病率约为1/8,500线粒体基因突变表现的临床特征：线粒体突变导致的疾病主要累及中枢和外周神经系统，肌病和脑病症状。与贫血和糖尿病等疾病也相关。问题：线粒体疾病主要受累的器官是哪些•（一）碱基突变•1、错义突变：称氨基酸替换突变。Leber遗传性视神经萎缩.•2、蛋白质生物合成基因突变：为tRNA基因突变，例如，肌阵挛性癫痫（MERRF综合征）等（二）缺失、插入突变：•例如，眼肌病，如KSS综合征（无家族史、散发）（（三）mtDNA拷贝数目突变：mtDNA拷贝数目低于正常。例如致死性婴儿呼吸障碍等mtDNA点突变引起的疾病突变相关基因表型mt-3243tRNALeu(UUR)MELAS/PEO/耳聋mt-3256tRNALeu(UUR)PEOmt-3271tRNALeu(UUR)MELASmt-3303tRNALeu(UUR)心肌病mt-3260tRNALeu(UUR)心肌病/肌病nmt-4269tRNAIle心肌病mt-5730tRNAAsn肌病(PEO)nmt-8344tRNALysMERRFmt-8356tRNALysMERRF/MELASmt-15990tRNAPro肌病mt-8993A6NARP/LEIGHmt-11778ND4LHONmmt-4160ND1LHONmt-3460ND1LHONmt-7444COX1LHONmt-14484ND6LHONmt-15257Cyt6LHON二、常见线粒体基因病•（一）Leber遗传性视神经病（MIM535000）•（二）MERRF综合征（MIM545000）•（三）MELAS综合征（MIM540000））•（四）KSS综合征（MIM530000）•（五）非胰岛素依赖性糖尿病•（六）线粒体心肌病•（七）线粒体基因突变与衰老（一）Leber遗传性视神经病（Leberhereditaryopticneuropathy，LHON）•本病1971年由Leber首先报告主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。患者多在18～20岁发病，视神经与视网膜神经元退化，导致失明。遗传方式：多数是纯质性的母系遗传病，如是杂质性的个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性病人症状不明显。受累器官主要有中枢神经系统。主要影响线粒体氧化磷酸化水平和产生ATP的能力。通过引物PCR扩增后再酶切可诊断。男性发病率为女性5倍，差异的原因还不清楚。•11778G→A临床表现：为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。9个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达约18种。主要突变类型：MTND4*LHON11778A(50%-70%)MTND1*LHON3460AMTND6*LHON14484C(ND:呼吸链复合物)遗传学（病因）1988年Wallace等经LHON的家系研究，首先发现该病是由于mtDNA第11778核苷酸位点突变，并造成呼吸链上还原型辅酶Ⅰ(NADH)脱氢酶第四个亚单位(ND4)基因编码的第340位G突变为A，氨基酸由精氨酸变为组氨酸。一个LHON的典型系谱（二）MERRF综合征（MIM545000）此病又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病（MERRF）2、临床症状：扩张性心肌病，阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。病理检验：大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（染复合物II的特异性染料染成红色，称破碎红纤维）。大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。是线粒体脑肌病的一种。还可用CT检出。1、遗传方式：为罕见的杂质性母系遗传病。细胞中突变mtDNA超过90％时发病。破碎红纤维,在大脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体聚集。被Gomoritrichrome染料，染成红色的大脑细胞。问题：线粒体疾病主要受累的器官是哪些？8344bp•3、病因：是线粒体基因组的tRNALys（赖氨酸）基因点突变的结果（A8344G）即第8344位A→G突变。线粒体蛋白质合成受阻。主要影响线粒体氧化磷酸化水平。•正式名称为MTTK*MERRF8344G。线粒体突变tRNA基因赖氨酸MTTK*MERRF8344GMTTK*MERRF8344G————————————疾病缩写词突变的位点该位点突变基因8344表示在mtDNA基因8344位置的（A突变为G）碱基替换的命名神经和肌细胞中90%线粒体存在这种突变，将出现典型症状，突变比例较少症状也变轻。（三）MELAS综合征（MIM54000）1、遗传方式：为最常见的母系遗传线粒体疾病。2、临床特点：身材矮小,40岁前出现乳酸中毒阵发性呕吐,复发性休克、在肌组织中mtDNA突变达到90%这些肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋等症状会增加。4、病因：mtDNA碱基突变发生在两个亮氨酸tRNALeu（UUR）基因中的一个上，A3243G突变是杂质性的达到40%~50%就发病，突变超过80%时病情严重。突变干扰了tRNA的合成,异常的线粒体不能代谢丙酮酸,生成大量的乳酸,在血液和体液中累积。又称线粒体脑病伴乳酸性酸中毒及中风样发作综合征是线粒体脑肌病的一种（MELAS）3、正式名称MTTL1*MELAS3243G是杂质性的病理检验：破碎红纤维,在大脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体聚集。还可用CT检出。线粒体肿胀(基质型)变空泡(心肌缺氧)线粒体内晶形包含体(进行性肌营养不良).MELAS综合征的mtDNA点突变引起的疾病突变相关基因表型mt-3243tRNALeu(UUR)糖尿病、耳聋mt-3256tRNALeu(UUR)MERRF/MELASmt-3250、3251、3302、3303tRNALeu(UUR)肌病mt-3260、3303tRNALeu(UUR)心肌病/肌病（四）KSS（Kearns-SayreSyadrome）病KSS病又称为慢性进行性眼外肌麻痹2、临床特征：进行性外眼肌麻痹和视网膜色素变性以及心肌电传导异常，共济失调，耳聋、痴呆和糖尿病。3、病因：1/3的KSS疾病与4977bp缺失有关，断裂点在ATP8和ND5基因内或tRNA基因缺失。线粒体DNA大片段缺失和复制。使能量产生急剧下降或者影响呼吸链中蛋白质复合物的组装。1、遗传方式：多数病例是散发的从成年期开始的非胰岛素依赖性糖尿病现已发现与8个基因有关其中与线粒体DNA突变有关。（五）非胰岛素依赖性糖尿病1、临床特征：2、病因：从成年期开始的非胰岛素依赖性糖尿病现已发现与8个基因有关，其中与线粒体DNA的tRNA基因3234A→G点突变是糖尿病的致病基因.患病率达82%。母系遗传的糖尿病另外还有长达10432bp的DNA片段缺失造成严重的的线粒体蛋白质合成缺陷。导致机体多个器官损害。（六）线粒体心肌病(mitochondrialcardiomyopathy)1、临床特征：有严重的心力衰竭，活动性呼吸困难、心动过速、全身肌无力、全身水肿、以及心脏、肝脏增大等症状。2、遗传方式：常见的母系遗传线粒体疾病3、病因：患者的心肌mtDNA均有mtDNA7436bp缺失。含有8个编码基因。缺失位于8637~16037位。造成氧化磷酸化障碍生成ATP减少。（七