DAA药物选择路径

当前已批DAA药物的优选方案HCV确诊患者的治疗评估1.WHO.GUIDELINESONHEPATITISBANDCTESTING.FEB2017.P27.2.2017AASLD.IDSA.HCVGuidance:RecommendationsforTesting,Managing,andTreatingHepatitisC.P52.2017年WHOHBV/HCV检验指南和2017年AASLD/IDSAHCV指南指出：选择HCV抗病毒方案之前要评估基因型、肝病分期、DDI等多方面因素的影响1-2血清学检测（抗-HCV抗体）确诊病毒感染（HCVRNA）治疗前评估基因型肝肾功能RAVs2潜在DDIs等选择抗病毒方案疗效监测SVRHCC图表改编自2017WHO和AASLD/IDSA指南1-2基因型肝功能分期RAVs检测合并治疗GT索华迪®获批适应症索磷布韦片（索华迪®）说明书通用名商品名适应症规格用法用量：索磷布韦片：索华迪®Sovaldi®：本品适于与其他药品联合使用，治疗成人与12至18岁青少年的慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。：400mg/片：成人推荐剂量每日一次，每次一片，随食物服用。患者人群*治疗疗程慢性基因型1、4、5或6HCV感染患者索华迪®+利巴韦林+聚乙二醇干扰素α12周a,b索华迪®+利巴韦林仅用于不适用或不耐受聚乙二醇干扰素α的患者24周慢性基因型2HCV感染患者索华迪®+利巴韦林12周b慢性基因型3HCV感染患者索华迪®+利巴韦林+聚乙二醇干扰素α12周b索华迪®+利巴韦林24周等待肝移植的慢性HCV感染患者索华迪®+利巴韦林直至肝移植时c12至18岁青少年索华迪®+利巴韦林GT2(12W)GT3(24W)索华迪®联合治疗成人推荐的同服药品和治疗疗程*包括合并感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者。a.对于先前接受过治疗的HCV基因型1感染患者，尚无海外3期数据。对于接受Sovaldi®、利巴韦林和聚乙二醇干扰素α联合治疗的中国受试者，已获得相关数据（请参见【注意事项】和【临床研究】，在存在慢性基因型1、2、3或6HCV感染的中国成年患者中的临床疗效和安全性章节）。b.应考虑到治疗持续时间有可能延长而超过12周，最长达24周；尤其是对于那些具有一种或多种曾与基于干扰素的治疗应答率较低相关的因素（例如，晚期纤维化/肝硬化、基线病毒浓度高、黑色人种、IL28B非CC基因型以及先前对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗无反应）的人群。c.请参阅下面的特殊患者人群－等待肝移植的患者。对于具有一种或多种与干扰素的治疗应答率较低相关的因素（例如，晚期纤维化/肝硬化、基线病毒载量高、黑色人种、IL28B非CC基因型以及先前对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗无反应）的人群，治疗持续时间有可能延长而超过12周，最长达24周奥比帕利+达塞布韦钠获批适应症奥比帕利片（维建乐®）说明书患者人群治疗药物*治疗周期基因1b型，无肝硬化或代偿期肝硬化本品+达塞布韦钠12周基因1a型，无肝硬化本品+达塞布韦钠+利巴韦林*12周基因1a型，代偿期肝硬化本品+达塞布韦钠+利巴韦林*24周（见【临床试验】）基因4型，无肝硬化或代偿期肝硬化本品+利巴韦林12周*注：基因1型亚型未知或基因1型混合亚型感染患者应遵循基因1a型给药方案达拉他韦＋阿舒瑞韦；达拉他韦＋索华迪®获批适应症盐酸达拉他韦片（百立泽®）说明书患者人群治疗方案和服药时间基因1b型慢性丙型肝炎初治或经治的非肝硬化或代偿期肝硬化患者盐酸达拉他韦片+阿舒瑞韦软胶囊，用药24周基因1,2,4,5或6型慢性丙型肝炎a非肝硬化患者盐酸达拉他韦片+索磷布韦，用药12周肝硬化患者Child-PughA或BChild-PughC盐酸达拉他韦片+索磷布韦+利巴韦林，用药12周或盐酸达拉他韦+索磷布韦（不加利巴韦林），用药24周盐酸达拉他韦+索磷布韦加或不加利巴韦林，用药24周b达拉他韦＋阿舒瑞韦；达拉他韦＋索华迪®获批适应症盐酸达拉他韦片（百立泽®）说明书基因3型慢性丙型肝炎a非肝硬化患者盐酸达拉他韦片+索磷布韦，用药12周肝硬化患者盐酸达拉他韦片+索磷布韦加或不加利巴韦林，用药24周b肝移植后复发的基因1-6型慢性丙型肝炎a非肝硬化患者盐酸达拉他韦片+索磷布韦+利巴韦林，用药12周Child-PughA或B肝硬化患者基因1,2,4,5或6型基因3型盐酸达拉他韦片+索磷布韦+利巴韦林，用药12周盐酸达拉他韦片+索磷布韦加或不加利巴韦林，用药24周bChild-PughC肝硬化患者盐酸达拉他韦片+索磷布韦加或不加利巴韦林，用药24周b索华迪®联合利巴韦林对基因1,2,3,6型HCV均有高治愈率WeiL,et.APASL2017OP-242SOF+PEG/RBV12周SOF+RBV24周SOF+RBV12周SVR12,%020406080100GT1GT6GT2GT35964120126449298313262659295100949795误差线代表的是95%置信区间索磷布韦+利巴韦林显示了对基因型1,2,3,6的广谱有效性索磷布韦的临床试验入组条件接近真实世界。亚洲国家的真实世界数据显示，其高治愈率（SVR12）与临床试验一致数据来源1.LaiWEI,AASLD,2016,Abstract#8732.Sovaldiclinicalstudyprotocol3.FanpuJi,AASLD,2017,Abstract#1112指标奥比帕利+达塞布韦钠（非肝硬化患者）1索磷布韦2ALT5ULN10ULNAST5ULN10ULN直接胆红素1xULN1.5ULN血小板100,000cellspermm350,000cellspermm3Fibroscan检测阈值9.6kPa12.5kPa年龄70岁没有上限ULN=正常检测上限98.189.997.494.195.9020406080100SVR12汇总的SVR12率来自于8个亚洲国家的41个研究(N=8574)3D方案的三期临床入组条件和索磷布韦的三期临床入组条件DAA在亚洲基因1型丙肝患者的真实世界数据（荟萃分析）3*Regimens±RBV1.索磷布韦片（索华迪®）说明书2.奥比帕利片（维建乐®）说明书3.盐酸达拉他韦片（百立泽®）简明处方基因型——基于目前已批DAA药物的可选方案GT：基因型；SOF：索磷布韦；RBV：利巴韦林；ASV：阿舒瑞韦；DCV：达拉他韦；3D：奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦，达塞布韦*ASV+DCV方案仅适用于GT1b型；3D方案治疗GT1a和GT1b方案不同。这两种方案均需要检测HCVGT亚型GT1GT2,3,6SOF+RBVASV+DCV*（GT1b）3D±RBV*(GT1a,+RBV;GT1b,-RBV)SOF+DCVSOF+RBVSOF+DCV基因型肝功能分期RAVs检测合并治疗分数123肝性脑病无1-2级3-4级腹水无轻度中、重度总胆红素（μmol/L）＜3434-51＞51白蛋白（g/L）＞3528-35＜28凝血酶原时间延长（s）＜44-6＞6Child-Turcotte-Pugh（CTP）肝功能评分WHO.GUIDELINESFORTHESCREENING,CAREANDTREATMENTOFPERSONSWITHCHRONICHEPATITISCINFECTION.Updated2016.FDADrugSafetyCommunication:FDAwarnsofseriousliverinjuryriskwithhepatitisCtreatmentsViekiraPakandTechnivie.主观指标客观指标FDA药物安全警示中指出：3D和2D方案可能导致肝硬化患者严重肝损伤，治疗时需要严密关注腹水、肝性脑病、静脉曲张破裂出血、血直接胆红素升高等肝病恶化的症状和体征。肝功能分期需要重点关注以下指标CTPA:5-6分CTPB:7-9分CTPC:10-15分1.AdaptedfromAsselahT,etal.JHepatol2014;61:193–52.2017AASLD.IDSA.HCVGuidance:RecommendationsforTesting,Managing,andTreatingHepatitisC.P37含蛋白酶抑制剂(PI)的药物，在肝硬化失代偿患者中（CTPB/C）禁忌使用1-2F0F1F2F3F4CTPAF4CTPBF4CTPCHCC在肝硬化代偿期患者中应用含蛋白酶抑制剂(PI)的药物，需密切监测ALT,总胆红素水平，注意药物引起肝硬化失代偿风险含蛋白酶抑制剂(PI)的药物，目前在肝硬化失代偿患者中禁忌使用CTP:Child–Turcotte–PughDAA:direct-actingantiviralagentHCC:hepatocellularcarcinomaAASLD/IDSA/IAS–USA.Recommendationsfortesting,managing,andtreatinghepatitisC.当前或有失代偿性肝病史的患者不应接受含PI的治疗方案2017AASLD/IDSA/IASHCV管理指南指出：抗病毒治疗之前需要评估患者的失代偿史和肝功能，当前或有失代偿性肝病史，或CTP≥7分的患者不应接受含NS3PI的治疗方案抗病毒治疗前任何时段推荐评估：HCV病毒学载量抗病毒治疗前12周内推荐评估：血常规（如WBC）、凝血功能（如INR）、肝功能（如ALT）、肾功能（如GFR）I,C考虑含NS3PI治疗的HCV感染者，治疗前推荐评估：失代偿性肝病史，和肝病严重程度（CTP评分）当前或有失代偿性肝病史，或者CTP≥7分（中、重度肝功能损害）的患者不应接受含NS3PI的治疗方案I,A给予DAAs药物治疗的HCV感染者，治疗前推荐评估：合并HBV感染状态和HBV感染史（乙肝血清学检查）IIa,B无论初始或再治疗前，推荐耐药相关变异（RAVs）检测IIb,B开始抗病毒治疗前评估推荐任意HCV感染患者，治疗前推荐评估：肝纤维化进展、肝影像学和/或非侵入性标记物I,A治疗前评估推荐AASLD/IDSA/IAS–USA.Recommendationsfortesting,managing,andtreatinghepatitisC.肝功能正常或代偿期患者应用含PI方案时需要严密监测直接胆红素等相关指标而肝功能正常或在肝硬化代偿期的患者，应用含PI方案时需要严密监测相关指标应用Elbasvir/Grazoprevir方案的患者需在用药第8周（及第12周，假如为16周方案）行肝功能全套监测。I,B应用基于帕利瑞韦/利托那韦方案的代偿期肝硬化患者需评估失代偿性肝病临床特征（如腹水、肝性脑病或BIL≥3mg/ml），以及在治疗第2、第4周，和根据个体需求的其他时间节点行肝功能全套监测。如患者出现腹水、肝性脑病或血直接胆红素/ALT/AST显著增高，则需停用基于帕利瑞韦/利托那韦的方案。I,A抗病毒治疗中监测推荐1.索磷布韦片（索华迪®）说明书2.奥比帕利片（维建乐®）说明书3.盐酸达拉他韦片（百立泽®）简明处方4.AASLD/IDSA/IAS–USA.Recommendationsfortesting,managing,andtreatinghepatitisC.肝功能分期——基于目前已批DAA药物的可选方案非肝硬化/代偿期肝硬化SOF+RBVASV+DCV3D±RBVSOF+DCV对于轻度、中度或重度肝功能损害(CTP分级为A、B或C