95运动神经元病

运动神经元病成都再军疑难病研究所培训中心——吴碧辉概述•运动神经元病（MND）是一组病因未明的选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干运动神经元、皮层锥体细胞及锥体束的慢性进行性神经变性疾病。•临床特征为上、下运动神经元受损的症状和体征并存，表现为肌无力、肌萎缩与锥体束征的不同组合，而感觉和括约肌功能一般不受影响。•本病的临床表现和进展存在较大的异质性，多数患者在出现症状后3-5年内因呼吸机受累导致呼吸麻痹或继发肺部感染而死亡。•目前对该病的病因和发病机制尚未研究清楚。疾病分类•根据临床表现的不同，运动神经元病一般可以分为以下四种类型：1、肌萎缩侧索硬化症（ALS）……(渐冻人)2、进行性肌肉萎缩（PMA）3、进行性延髓麻痹（PBP）4、原发性侧索硬化（PLS）•不管最初的起病形式如何，ALS、PMA、PBP、PLS现在都被认为是相关的疾病实体。PMA和PBP通常都会最终进展为ALS。运动神经元病是否为单一病因、表型不同的疾病尚不完全清楚，但ALS肯定是其中最为常见和最易识别的表型。故在对该病的各种研究中也多以ALS代表MND这一组疾病。疾病分类•ALS根据是否具有家族遗传性可以分为以下两种类型：1、散发性ALS（sALS）：没有ALS家族史；2、家族性ALS（fALS）：家族中存在1个以上ALS患者。根据遗传方式的不同，家族性ALS可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和伴X染色体遗传。ALS及其相关临床表型•传统意义上，ALS是运动神经元病中最常见的一种，但在实际临床应用中，ALS已逐渐等同于运动神经元病的概念。在发病早期，因病变部位较为局限，很难将其明确诊断为运动神经元病的哪一种，且随着病情的进展，各表型间存在叠加或相互转化。在临床表现上，ALS及其相关的临床表型多种多样，不同的表型起病形式、病程、预后也不尽相同。参考国内外文献，ALS及其相关的临床表型主要有以下分类方法：ALS及其相关临床表型1、根据病变累及部分及上下运动神经元受累特点：（1）经典的肌萎缩侧索硬化（ALS）；（2）原发性侧索硬化（PLS）；（3）进行性延髓麻痹（PBP）；（4）进行性脊肌萎缩（PMA）；（5）连枷臂、连枷腿综合征（FAS、FLS）。2、根据病因特点：（1）散发性ALS：ALS单独或偶尔伴随先前存在的疾患出现。（2）基因决定性ALS（家族性及遗传性）；（3）ALS叠加综合征；（4）伴不明含义实验室异常的肌萎缩侧索硬化；（5）类ALS综合征发病原因•MND病因尚不清楚，一般认为是随着年龄增长，由遗传易感个体暴露于不利环境所造成的，即遗传因素和环境因素共同导致了运动神经元病的发生。•遗传因素：最常见的是超氧化物歧化酶1基因，其次是FUS和TARDBP。散发性ALS患者的一级亲属罹患ALS及其他神经系统变性疾病的风险增高。•环境因素：重金属、杀虫剂、除草剂、外伤、饮食以及运动等。发病机制•目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。•现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒性作用共同损害了运动神经元，主要是影响了线粒体和细胞骨架的结构。病理•最显著的特征是运动神经元选择性丢失。大脑运动皮质区的大锥体神经元数量减少，高尔基染色可见皮质神经元稀疏，轴突变短、断裂和紊乱。•由于失神经支配，肌纤维发生萎缩，而失神经支配的肌肉又可通过远端运动神经末梢侧支芽生恢复神经支配。由于反复的失神经和神经再生，在病变后期可见大小不等的失神经纤维聚集在一起，呈肌群萎缩，为典型的神经源性肌萎缩。•ALS病理诊断标准：运动皮质的大锥体细胞消失，脊髓前角和脑干的运动神经元脱失并出现异常的细胞病理改变，皮质脊髓束变性和脱髓鞘改变。解剖知识点——神经系统的区分•脑大脑端脑•间脑•小脑•中枢神经系统脑干中脑•脑桥•延髓•脊髓神经系统•脑神经12对（与脑相连）•周围神经系统脊神经31对（与脊髓相连）•内脏神经内脏运动神经交感神经•内脏感觉神经副交感神经解剖知识点——神经系统的传导通路感觉传导通路：感受器→周围N→脊髓→脑干→间脑→大脑运动传导通路：大脑脑干→周围神经→效应器脊髓→周围神经→效应器解读运动传导通路：大脑→脑干（动眼N核、滑车N核、展N核…等）→周围神经（相应的脑N）→效应器（眼球外肌、咀嚼肌、面肌、咽喉肌、舌肌、胸锁乳突肌、斜方肌）大脑→脊髓（脊髓前角运动神经元）→周围神经（脊N）→效应器（躯干、四肢的骨骼肌）解剖知识点——何为上下运动神经元？•上运动神经元:是指大脑皮质躯体运动中枢至脑干内躯体运动核和脊髓灰质前角的神经元或神经元链.•下运动神经元：是指脑干内躯体运动神经元和脊髓灰质前角神经元,它们是传导冲动至骨胳肌的最后公路。临床表现：1、临床特点•ALS临床以：上、下运动神经系统受累为主要表现，包括肌肉无力、肌肉萎缩、肌束震颤及肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性。•一般无感觉异常及大小便障碍。其中肌肉无力、肌肉萎缩、肌束震颤为下运动神经系统受累表现；肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性为上运动神经系统受累的主要表现。为了诊断的需要，通常将全身骨骼肌从上到下根据部位分为四段，即：球部、颈段、胸段、和腰骶段，依次寻找以上四个部分上下运动神经元受损的证据。为了诊断的需要，通常将全身骨骼肌从上到下根据部位分为四段，即：球部、颈段、胸段、和腰骶段，依次寻找以上四个部分上下运动神经元受损的证据。临床表现：1、临床特点•对于不同的患者，首发症状可以有多种表现。多数患者以不对称的局部肢体无力起病，如走路发僵、拖步、易跌倒，手指活动（如持筷、开门、系扣）不灵活等。也可以吞咽困难、构音障碍等球部症状起病。少数患者以呼吸系统症状起病。随着病情的进展，逐渐出现肌肉萎缩、“肉跳”感（即肌束震颤）、抽筋，并扩展至全身其他肌肉，进入病程后期，除眼球活动外，全身各运动系统均受累，累及呼吸肌，出现呼吸困难、呼吸衰竭等。多数患者最终死于呼吸衰竭或其他并发症。•因该病主要累及运动神经系统，故病程中一般无感觉异常及大小便障碍。临床表现：1、临床特点•认知功能受损是ALS的一个常见特征。额颞叶痴呆（FTD）是ALS患者常同时存在的疾病。•FTD患者的临床表现包括：注意力减退、执行功能障碍、计划及解决问题能力减退、流利性或非流利性失语、人格改变、易激惹、智能减退等高级皮层功能障碍，但记忆力通常不受累或受累轻微。临床表现：2、临床症状•首发症状75%的病人在四肢，25%表现为球部症状。随病情发展，几乎所有四肢起病的患者都出现球部症状，无力进一步加重，肌肉跳动会变得不明显。相反的，以球部症状发病者最后也出现四肢症状。•最早一个肢体非对称性无力，或构音不清。•约35%的患者首先在上肢，多从肩部无力开始，有时在轻微的局部损伤后发现远端无力常较明显，表现为持物无力。•约40%的患者从脊髓腰段开始，由于单侧足下垂跛行或由于无力难于站立。•肌肉跳动早于无力和肌萎缩数月之久。临床表现：3、临床体征•上运动神经元体征：无力、痉挛、腱反射亢进、巴彬斯基征阳性（50%出现）。•下运动神经元体征：无力、肌萎缩和肌肉颤动。•吞咽困难和构音障碍：上或下运动神经元或两者皆损害引起，情绪不稳定由于假球累及上运动神经元。诊断标准•2001年中华医学会神经病学分会参照世界神经病学联盟的诊断标准提出了我国肌萎缩侧索硬化的诊断标准（草案）。内容包括：•1、必须有下列神经症状和体征：•（1）下运动神经元病损特征（包括目前临床表现正常，肌肉的肌电图异常）；•（2）上运动神经元病损的体征；•（3）病情逐渐进展。•2、根据上述3个特征，可作以下3个程度的诊断：•（1）确诊ALS：全身4个区域（球部、颈、胸、腰骶神经支配区的肌群中，3个区域有上下运动神经元病损的症状和体征；•（2）拟诊ALS：在2个区域有上下运动神经元病损的症状和体征；•（3）可能ALS：在1个区域有上下运动神经元病损的症状和体征，或在2-3个区域有上运动神经元病损的症状和体征。•注：在诊断ALS时必须有上运动神经元的损害，否则误诊的机会较大，而误诊会给病人带来很多不必要的损害。诊断标准——四个部位上下运动神经元损害征象球部颈部胸部腰部下运动神经元损害征象无力萎缩束颤下巴面部软腭舌头咽喉颈手臂手膈肌背腹背腹腿足上运动神经元损害征象病理性反射阵挛下颌反射亢进咽反射消失吸吮反射假球表现强迫哈欠病理征阳性痉挛腱反射亢进Hoffmonn阳性病理征阳性痉挛腹壁反射消失病理征阳性痉挛腱反射亢进Hoffmonn阳性病理征阳性痉挛ALS不应有下列症状和体征：•（1）感觉障碍体征；•（2）明显括约肌功能障碍；•（3）视觉和眼肌运动障碍；•（4）自主神经功能障碍；•（5）锥体外系疾病的症状和体征；•（6）Alzheimer病的症状和体征；•（7）可由其他疾病解释的类ALS综合征症状和体征。辅助检查•目前仍未发现ALS的生物学标志物，也不存在能确定ALS的辅助检查方法。但是，对于临床上怀疑可能的ALS患者，需完善必要的辅助检查，排除其他疾病，协助ALS的诊断。•1.腰穿脑脊液检查：压力及成分多正常。•2.血清磷酸肌酸激酶可增高，乙酰胆碱酯酶增高。•3.肌电图：可见纤颤电位，巨大电位，运动神经传导速度多正常。•4.MRI:可见与临床受损肌肉相应部位的脊髓萎缩变性等。脑和脊髓MRI是ALS必要的检查项目，主要用于排除类似于ALS的综合征。运动神经元病的治疗目前尚无可以治愈该病的方法。治疗措施：减轻症状；延缓病情进展；提高患者的生存质量。常规治疗方法•一、呼吸困难者，吸氧，必要时辅助呼吸。•二、吞咽困难者鼻饲或静脉高营养，维持营养及水电解质平衡。•三、神经营养药物：应用比较广，疗效比较好的有神经节苷脂（GM）和神经生长因子（NGF），神经节苷脂全称单唾液酸四己糖神经节苷脂，代表产品有申捷，重塑杰，施捷因，博司捷。•四、利鲁唑：利鲁唑片是FDA唯一批准的用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的治疗药物。•五、安坦2mg3次/d或妙钠50-100mg/d口服可减轻或改善上运动神经元损害引起的肌肉痉挛、肌张力增高。•六、并发症防治，防止关节强直挛缩坚持适当体育锻炼和理疗。防止肺部感染。ALS治疗药物1、唯一批准的药物：利鲁唑是FDA唯一批准的用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的治疗药物。是到目前为止，唯一一个证明对动物模型有效，临床也有效的药物。其主要作用是可以延缓病情发展。目前国内市场上的利鲁唑片有进口的安万特公司生产的力如太，江苏恩华生产的利鲁唑，海南万特生产的万全力太。力如太50mg每日2次2、正在研究和探索的药物：辅酶Q1010mg每日3次ALS患者的症状治疗药物症状治疗药物肌肉痉挛巴氯芬、硫酸奎宁肌张力高（肢体僵硬）安坦、妙纳、巴氯芬、氯硝西泮强哭强笑三环类抗抑郁剂（阿米替林）、选择性5羟色胺再摄取抑制剂（百忧解、左洛复、来适普）、丙戊酸钠、碳酸锂流涎三环类抗抑郁剂（阿米替林）、格隆溴铵、肉毒素注射抗胆碱药物（抗疲劳和抗唾液分泌过多）失眠三环类抗抑郁剂（阿米替林、曲唑酮）、佐匹克隆抑郁状态选择性5羟色胺再摄取抑制剂、文拉法斯、度洛西汀疼痛非甾体抗炎药（扶他林）、止痛药（曲马多）、鸦片类止痛药（吗啡、维柯丁、奥斯康定）便秘泻药、纤维素呼吸道感染抗生素中医中药治疗•运动神经元病属中医痿证，痿证是肢体筋脉弛缓软弱废用的病证。中医认为肾为先天之本，主藏精、主骨生髓。中医痿证，其与肾的关系最为密切，先天禀赋不足，精亏血少不能营养肌肉筋骨，逐渐出现肌肉无力、萎缩。同时，脾胃为后天之本，化生气血，营养五脏六腑、肌肉筋骨，且脾主肌肉，脾胃虚弱，气血生化不足，肌肉无以营养则肌肉萎缩、肌肉无力等•通过健脾可使脾胃受纳运化恢复正常，气血生化充足，四肢得禀水谷气而得用得故，故患者肢体的肌张力逐渐恢复正常；通过补肾气温煦脾阳，从而运化水谷精微以濡养肌肉筋脉，萎缩的肌肉再次丰满；肾精充盈，肝阴旺盛，阴阳重新恢复平衡，则虚风可熄、麻痹症状逐渐减轻、震颤得止。•采用中医中药方剂治疗运动神经元病（痿证），有良好的