人类基因组计划

HumanGenomeProject,HGP06级生物工程2008.11.13小组成员：PPT制作刘大志张恒郑磊资料搜集刘骞宗亮邓吉昌报告记录傅效伟20世纪人类科学史上三大工程40年代的曼哈顿原子弹计划60年代的阿波罗登月计划90年代的人类基因组计划人类科学史上的三大工程人类基因组计划曼哈顿原子弹计划阿波罗登月计划前言不可否认，随着社会的发展，人类已经成为地球的统治者，并已经向其他星球迈进。1911年12月14日，罗阿德•阿蒙森（挪威）到达南极点。1909年4月6日，皮尔里（美）抵达北极点。1953年5月29日，埃德蒙-希拉里（新西兰）登上珠穆朗玛峰。1961年4月12日，加加林（前苏）升入太空。1969年7月16日，阿姆斯特朗（美）登上月球。人类可以征服地球环境最险恶的南北极以及第三极珠峰。可以遨游太空、登上月球。但是对自已身体了解得怎么样呢？有数据表明，在我国：1.11％的人患有高血压症；2.4.2%的人有不同程度的残疾；3.2.5％的人智力低下；在全球约有20％～50％的人每天备受各种慢性疾病的折磨。肿瘤、心血管疾病等主要死因已成为驱除不掉的幽灵；艾滋病，疯牛病等新的传染病使人们对未知灾难又有了新的恐惧。以上问题很难解决（公认）基因是DNA分子上具有遗传效应的片段，或者说是遗传信息的结构与功能的单位，基因组指的则是一个物种遗传信息的总和。如果将人体细胞中30亿个碱基的序列全部弄清楚后，如果印成书，以每页3000个印刷符号计，会有100万页。就是这样一本“天书”，蕴藏着人的生、老、病、死的丰富信息，也是科学家们进一步探索生命奥秘的“地图”，其价值难以估量。有鉴于此，世界各国的生物学家联合起来，共同研究人类基因组，揭示人类基因的奥秘，认识人类的遗传信息并进而了解人类各种疾病与基因的相互关系，从而达到从根本上预防人类疾病的发生以及有效治疗人类疾病。而以上所述病症均与人类的基因密切相关在医学上，与疾病直接相关的基因有5000―6000条，目前已有1500个相关基因被分离和确认。如，研究显示：第22对染色体与免疫系统、先天性心脏病、精神分裂、智力迟钝和白血病以及多种癌症相关。完成对第22对染色体的测序将对这些疾病的早期诊断和治疗起到帮助作用。事实上，人类基因组计划的产生与“肿瘤计划”的搁浅是分不开的。美国从70年代起启动了“肿瘤计划”，但是，不惜血本的投入换来的是令人失望的结果。人们渐渐认识到，包括癌症在内的各种人类疾病都与基因直接或间接相关。测出基因的碱基序列，则是基因研究的基础。这时，科学家们面临两种选择：分离和研究出几个肿瘤基因对人类基因组进行全测序最早提出HGP这一设想的美国生物学家、诺贝尔奖得主Dulbecco在1986年3月7日出版的《Science》杂志上发表了一篇题为“肿瘤研究的一个转折点：人类基因组的全序列分析”的短文。他提出包括癌症在内的人类疾病的发生都与基因直接或间接有关，呼吁科学家们联合起来，从整体上研究人类的基因组，分析人类基因组的全部序列。在文中，杜尔贝科说：“这一计划可以与征服宇宙的计划相媲美，我们也应该以征服宇宙的气魄来进行这一工作。”杜尔贝科（1914～)RenatoDulbecco美国病毒学家伦敦帝国癌症研究基金实验室前HGP时期工作1985年，加州大学校长Sinsheimer首次提出了测定人类基因组全序列的动议形成了美国能源部的“人类基因组计划”草案1986年，诺贝尔奖获得者DulbeccoR在《科学》杂志上热情宣传开展人类基因组计划的意义1986年，美国能源部(DOE)，正式提出实施测定人类基因组全序列的计划对人类基因组的研究在70年代已具有一定的雏形，在80年代在许多国家已形成一定规模。1984年在Utah州的Alta等人受美国能源部(DOE）的委托主持召开了一个小型专业会议讨论测定人类整个基因组的DNA序列的意义和前景1986年6月，HGP在美国冷泉港实验室召开的分子生物学会议上引起了激烈辩论1987年初，美国能源部和国立卫生研究院为HGP下拨了启动经费约550万美元（全年1.66亿美元）1988年2月，国家科学研究委员会（NRC）的15位专家撰写完成“人类基因组的作图与测序（mappingandsequencingthehumangenome）”的报告1990年10月美国确定把当年的10月1日作为官方实施HGP的起始日期，被誉为生命科学“阿波罗登月计划”的国际人类基因组计划启动1990年10月1日，中国国庆日。HGP正式启动了！！！总体计划：在15年内投入至少30亿美元进行人类全基因组的分析。人类单倍体基因组含30亿碱基对(bp)的DNA序列，包括约3-4万个基因，分布于22条常染色体和X、Y性染色体。各国所承担工作比例约为美国５４％英国３３％日本７％法国２.８％德国２.２％中国１％（人类3号染色体短臂上一个约30Mb区域的测序）HGP进展1991美国基因组研究中心成立1992建立第二代人类遗传图（STS）•在《科学》杂志上发表新的HGP五年计划（93至97）英国Sanger测序中心成立1994完成遗传作图1995完成物理作图通过基因非歧视法案1996首张人类遗传图问世测序初步研究开始完成面包酵母基因组测序完成小鼠遗传作图公布百慕大原则（基因组数据快速公开）1997美国国家基因组研究所（NHGRI）成立完成大肠杆菌基因组测序法国国家基因组测序中心（Genoscope）成立1998绘制3万个遗传位点的遗传图在《科学》发表新的HGP五年计划（1998年至2003年）日本RIKEN基因组科学中心成立完成线虫基因组测序启动SNP作图计划中国人类基因组中心成立1999大规模基因组测序开始完成首条人类染色体（22号）的测序1999年12月英、日、美三国科学家联合完成首条人类染色体（22号染色体）的测序任务2000年（3月）完成果蝇基因组测序（6月）完成人类基因组工作草图（12月）完成拟南芥基因组测序2000年3月塞莱拉公司宣布完成果蝇基因组的测序工作，这是已被破译的基因数量最大的一个基因组2000年6月公共领域测序计划工作框架图2000年6月26日克林顿宣布人类基因组草图绘制完成2000年12月美、英等国科学家宣布绘出拟南芥基因组的完整图谱，这是人类首次全部破译出一种植物的基因序列。2001发表人类基因组初稿完成10万个人类全长cDNA的测序2001年2月人类基因组计划公立阵营在15日出版的《自然》杂志、塞莱拉公司在16日出版的《科学》杂志上公布各自的人类基因组测序草图2002完成和发表小鼠基因组初稿完成和发表水稻基因组初稿完成大鼠基因组初稿2003人类基因组计划完成2003.5.28—2003.6.2冷泉港人类基因组完成图发布会HGP基本内容四个图谱•遗传图谱•物理图谱•序列图普•转录图谱（一）遗传图谱（geneticmap）通过计算连锁的遗传标记之间重组频率而确定它们相对距离的遗传图，一般用厘摩（cM）来表示，遗传图谱确定了DNA标志在染色体上的相对位置与遗传距离,故又称连锁图谱（linkagemap）。它显示所知的遗传标记在染色体上的相对位置，而不是特殊的物理位置。（分辨率由低到高）1、第一代遗传标记70年代，蛋白质、免疫学标记、RFLP2、第二代遗传标记1985年，小卫星、微卫星标记3、第三代遗传标记1996年，SNP（singlenucleotidepolymorphism），共300万个SNP(单核苷酸多态性)人与人之间的DNA序列略有不同，表现在某些位点的差异。在人类DNA的某一位点处的核苷酸，A、T、G、C都有可能出现而且概率均大于1%，称之。SNP最多四种，但人类基因组很大，平均每1000对就有一个。SNP是最有发展前途的DNA标记。14号染色体遗传图谱上家系定位示意图SD-Z01家系致病基因位点位于D14S1021-D14S70之间约7.6厘摩区域，已知DFNA9定位于D14S252-D14S49之间9厘摩区域，两者有4.7厘摩的重叠区，COCH位于重叠区域内（二）物理图谱（physicalmap）描绘DNA上可以识别的标记的位置和相互之间的距离(以碱基对的数目为衡量单位)，这些可以识别的标记包括限制性内切酶的酶切位点，基因等。物理图谱不考虑两个标记共同遗传的概率等信息。通过不同方法，可建立多种物理图谱。分辨率由低到高：1染色体图谱2长片段限制性酶切图谱3DNA克隆片段重叠群图谱4基于STS的物理图谱EST(ExpressedSequenceTag)表达序列标签从一个随机选择的cDNA克隆获得的短的cDNA部分序列,代表一个完整基因的一小部分,平均长度为360±120bp。即：一个EST对应于某种mRNA的cDNA的一段序列STS（SequenceTaggedSites）序列标志位点对特定引物进行PCR扩增的一类分子标记的统称。特定引物一般来源于EST含STS的重叠克隆群(contig):为搞清某段DNA的序列而建立起来的一组克隆。被克隆的DNA小片段有相互邻接并部分重叠的关系，从而完全覆盖该段DNA。完整的物理图谱包括：不同mRNA的重叠克隆群、大片段限制性内切酶切点图、STS的路标图、基因中广泛存在的特征性序列标记图等。（三）序列图谱人类基因组30亿bp的全序列图。以遗传图和物理图为基础建立。先把庞大的基因组分为若干有路标的区域，再测序。基本材料：一个DNA序列的重叠克隆群（使测序工作不断延伸）（四）基因图谱（genemap）或转录图谱（transcriptionmap）。即在人类基因组中鉴别出占2%至5%的全部基因的位置结构与功能。基本原理：蛋白质推测mRNA的序列，mRNA反转录为cDNA，然后利用其与所测序列进行杂交，鉴别出与转录有关的基因。基因图谱的意义1、能为估计人类基因的数目提供可靠的依据。2、提供不同组织、不同时期基因表达的信息（数目、种类及结构功能）。3、提供结构基因的标记，可以作为筛选基因的探针，有直接的经济价值。4、鉴定病态基因（如癌基因）的变异位置人类基因组4张图谱之间的关系HGP细节研究成果1全部人类基因组约有2.91Gbp，约有39000多个基因；2目前已经发现和定位了26000多个功能基因。3基因数量少得惊人。4人与人之间99.99％的基因密码是相同的。5人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠”。6男性的基因突变率是女性的两倍。7人类基因组中大约有200多个基因是来自于插入人类祖先基因组的细菌基因。8发现了大约一百四十万个单核苷酸多态性，并进行了精确的定位，初步确定了30多种致病基因。9人类基因组编码的全套蛋白质（蛋白质组）比无脊椎动物编码的蛋白质组更复杂HGP意义1HGP对人类疾病基因研究的贡献（最重要）寻找遗传疾病基因的常规流程2HGP对生物技术的贡献：（1）基因工程药物（2）诊断和研究试剂产业（3）对细胞胚胎工程的推动3HGP对制药工业的贡献4HGP对生物进化研究的影响5HGP带来的负面作用人类基因组研究国内研究进展：1999年7月，中国科学院遗传所人类基因组中心在国际人类基因组HGSI注册，承担了其中1%，即3号染色体上3000万个碱基的测序任务，使我国成为继美、英、德、日、法之后第六个参与该计划的国家，也是唯一的发展中国家。2001年8月经过来自中国科学院基因组信息学中心、国家人类基因组南方中心以及国家人类基因组北方中心的科学家和工作人员的共同努力，国际人类基因组计划中国部分完成图提前两年绘就。HGP1%测序中国实验室HGP1%测序中国实验室首个完整中国人基因图公布炎黄一号2007年10月11日后基因组时代人类基因组草图绘制完成一年后，以基因组研究的未来走向及其在医药领域的发展应用为主题，２００４年国际人类基因组大会在柏林召开。与会科学家说，当前人类已经步入“后基因组时代”。首份个人基因图问世（DNA之父——詹姆斯·沃森）2007年5月后基因组时代的前沿技术：1功能基因组学2生物信息学3比较基因组学4结构基因组学5DNA芯片6蛋白质组学简介国际人类基因组组织主席、日本学者榊佳之说，当前基因组研究的重心将转向对基因功能的