生物药剂学与药物动力学

生物药剂学与药物动力学林宁湖北中医学院药学院第二章口服药物的吸收第三节影响药物吸收的物理化学因素解离度与脂溶性药物脂溶性药物脂溶性大小通常可由药物的油/水分配系数（KO/W）来衡量，KO/W越大，则药物脂溶性越大。在一定范围内，药物KO/W越大，吸收越好。药物的解离常数与脂溶性（pH分配理论）药物的解离常数pKa生物膜——脂质屏障胃肠道中非离子型所占比例由环境的pH和药物的解离常数（pKa）所决定。同时吸收率又与油/水分配系数有关，一般说脂溶性愈好吸收愈快。药物吸收取决于解离状况（随pH而变）以及油/水分配系数（衡量脂溶性程度）的学说——称为pH分配学说（pHpartitionhypothesis）或pH分配理论。在胃肠液中离子型和非离子型药物的比例与吸收部位的pH和药物的pKa之间的关系可用Henderson-Hasselbalch方程式（简称H-H方程）表示：弱酸性药物：弱碱性药物：理论上：酸性药物从酸性溶液中（pH＜pKa）的吸收为最好。碱性药物从碱性溶液中（pH＞pKa）的吸收为最好。iulgpHpKaffuilgpHpKaff水杨酸的pKa=3.0，在胃液中（pH=1.0），即99％以上为非离子型，故在胃中吸收较好。弱碱性药物奎宁的pKa=8.4，在胃液中几乎全部解离，故不被吸收。在几种pH时药物从鼠小肠吸收的比较药物pKa吸收%pH4*pH5*pH6*pH7*酸类：水杨酸3.064353010乙酰水杨酸3.54127——苯甲酸4.26236355碱类：氨基比林5.021354852奎宁8.49114154*注入肠中溶液的pH由于药物在胃肠道中吸收机制极为复杂，因此，按照H-H方程的预测有时与实际结果并不一致。pH分配假说在预测药物吸收的可能性方面具有一定的指导意义研究表明，药物在大鼠胃中或小肠中的吸收与pKa值存在一定关系（图2-9a，b）。无论在胃中还是在小肠内，酸性药物的吸收百分率随着pKa值的增加而增大，碱性药物的吸收百分率随pKa值的增加而减小。但各自吸收率增减的pKa突变范围不尽相同。通常弱酸性药物在胃液中几乎完全不解离，故有较好的吸收。但pKa低于1的强酸在胃液中也解离，故不能很好吸收。弱碱性药物在胃液中解离程度高，吸收差，它们的吸收只能通过提高胃液pH值来实现；正常小肠的pH接近中性，通常pKa＞3.0的酸及pKa＜7.8的碱很容易吸收，在这些限度以外的酸及碱的小肠吸收都相应地迅速下降。解离型药物虽不能通过生物膜吸收，但可以通过生物膜含水小孔通道吸收，尽管该吸收通道作用不强，但也是离子型药物吸收的重要途径。强碱性阳离子药物在所有胃肠道pH都带正电荷，故在任何pH都不被吸收。溶出速度（dissolutionrate）药物的溶出理论吸收过程基本上包括两步：首先药物在胃肠水性介质中溶解；继之实现水/脂质分配。对难溶性药物（溶解度0.1mg％～1.0mg％以下）且受溶出速度限制的药物和制剂，其溶解快慢将直接影响到药物的吸收速度与程度，最终影响药效。溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述：上式表明药物的吸收是受扩散层控制的溶出过程，即药物的吸收速度与K、S、Cs成正比。K值大小又与扩散系数D与扩散层厚度δ等因素有关。温度升高，多数药物的溶解度增大，故溶出速度与温度有依赖性。D与粘度成反比，当温度升高时，溶液粘度减小，则溶出速度加快。振摇或搅拌（包括胃肠蠕动）能使扩散层变薄，促使溶出速度增快。)(ddsCCKStCsddKSCtC影响溶出的药物理化性质粒子大小相同重量药物粉末的表面积随着粉粒直径的减小而增加。采用微粉化或固体分散等方法减小难溶性药物的粒径，可有效地提高药物的吸收速度与程度。并非所有难溶性药物都需微粉化。例如呋喃妥因细粉比粗粉对胃肠道刺激性大。如在胃内不稳定的药物，粒子愈细，表面积愈大，分解速度亦愈快。多晶型（crystalform）多晶型：化学结构相同的药物，可因结晶条件不同而得到晶格排列不同的晶型，这种性质称为多晶型（polymorphism）现象。不同晶型的同一化合物其化学性质相同，但它们的物理性质可能有所不同，如密度、熔点、溶解度与溶出速度、红外光谱、X-射线衍射光谱等，而且具有不同的生物活性及稳定性。在一定温度和压力下，多晶型中只有一种晶型是稳定的，其熵值最小，熔点最高，溶解度最小，化学稳定性好；其它晶型在此条件下则处于亚稳态（metastable）。亚稳态晶型（metastablepolymorph）化合物分子处于高能态，与稳态相比，通常具有熔点低，溶解度大，溶出速度快等特点，有时其生物活性也较好。无定形（amorphousform）或称非晶型，是分子排列无规则的粉末。因为它溶解时不象结晶型那样需要克服晶格能。故无定形的溶解度和溶出速度均比结晶型大。不同晶型在一定条件下可以相互转变。在保证药物贮存稳定前提下，对于一些难溶性药物，可选用亚稳态晶型为制剂原料，常能取得较高的溶出速度和较好的治疗效果。氯霉素棕榈酸酯以4种晶型存在，即A、B、C三种晶型和一种无定形。从生理活性来讲，B型和无定形是有生理活性的，A型与C型无生理活性。从稳定性来讲，A是稳定型，B是亚稳定型，C与无定形不稳定；C型一旦形成，立即转成A型，无定形则在室温下逐渐转成B型。因此认为B型为有效晶型；而A型较差。由于B型比A型溶解度大，溶出速度快，故水解后生成的氯霉素在血中的浓度也较高。加热至80℃以上加热（mp91-93℃）极缓慢冷却室温加热（mp86-87℃）较快冷却加热（mp83℃）骤冷熔融无定形A型B型引起晶型转变的外界条件干热。熔融。粉碎和研磨。不同结晶条件，如溶剂不同、饱和程度和冷却速度不同都可能产生不同的晶型。混悬在水中，这种情况常在混悬型药剂中发生。在测定药物溶出速度的过程中，也可产生类似的晶型转变现象。溶剂化物很多药物与溶剂缔合形成晶型称为溶剂化物（solvates）。当溶剂为水时，晶体称为水合物。无水咖啡因、茶碱、导眠能比其结晶水型溶解要快得多；氨苄西林无水物在37℃水中溶解度比其三水合物在相同条件下溶解度大25％。一些研究报告显示，药物的有机溶剂化物比其非溶剂化物溶解于水的速度快得多。药物在水中的溶解度和溶解的速度是：水合物＜无水物＜有机溶剂化物药物在胃肠道中的稳定性有些药物由于胃肠道的pH值或者受消化道中菌丛及其内皮细胞产生的酶的作用使口服药物在吸收前产生降解或失去活性，只能采用注射或其他给药方法。青霉素水解半衰期与pH有关，pH为1时半衰期为33s，pH为2时约为4min，该药的吸收受到胃液pH和胃内滞留时间的影响。口服硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯后，水解失效，疗效很低，只能采用舌下给药的方法。消化道中存在很多酶系，如肠上皮细胞内的酶系、肠内菌丛产生的酶都能使药物产生代谢而影响药物吸收，如阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左旋多巴的脱羧反应等。大分子药物如蛋白质、肽类药物极易被肠道酶系酶解而破坏其结构，失去药理活性。防止药物在胃肠道不稳定的方法有，制成药物的衍生物和前体药物，提高药物的稳定性。如氨苄青霉素在pH为1时的半衰期为5h，即使在胃酸中也远比青霉素稳定。红霉素在酸性溶液中也容易分解失效，在胃酸中5min后只剩下3.5％的效价，因此将红霉素制成难溶性的酯如红霉素丙酸酯在胃酸中不溶，只能在肠道中溶解，保证了有效剂量的吸收。将在胃酸中容易失效的竹桃霉素乙酰化，生成的三乙酰竹桃霉素在胃酸中稳定，显示良好的疗效。此外利用制剂包衣技术也是防止药物在胃酸中不稳定的有效措施。药物的生物药剂学分类生物药剂学研究主要围绕提高药物生物利用度的方法和给药途径等方面。通常以药物的吸收速率和吸收程度作为评价指标，如Cmax、tmax和AUC等参数。药物疗效的产生是建立在剂型中有效成分能顺利完成吸收过程，并在作用部位被利用的基础上。探讨药物的吸收及其影响因素，特别是研究药物的溶出与吸收之间的关系，是生物药剂学重点研究的内容之一。美国FDA提出了口服药物按生物药剂学分类系统（biopharmaceuticsclassificationsystem，BCS）管理。Lobenberg等人以BCS为基础，对生物利用度（bioavailability，BA）及生物等效性（bioequivalence，BE）的研究现状和发展趋势进行了深入探讨。BCS是依据药物的通透性和溶解特征，将药物分成四大类，并根据这两个特征参数预测药物在体内-体外的相关性（表2-7），同时还提供了用于体内、外吸收研究的有关模型药物（表2-8）。Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常是很好的，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。Ⅱ型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。Ⅲ型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收，可能存在主动转运和特殊转运过程。Ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物的透膜吸收的主要因素，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-gp药泵机制可能也是影响因素之一。