人工肝应用的指征与适应症2010-11-20

人工肝应用的指征与时机肝病病因分类1、病毒性肝炎2、自身免疫性肝病3、酒精性肝病4、药物或毒物中毒5、创伤、外科手术6、肿瘤及其他因素药物及中毒性肝炎常见原因NSAIDS：醋氨酚等抗结核药首乌中毒毒蕈中毒蛇胆中毒毒蜂蜇伤百草枯中毒1、人体最大的消化器官及“化学加工厂”2、肝衰竭时涉及解毒、生物合成及生物转换三大功能变化3、病因众多、病情复杂、危害严重4、与其他器官及组织关系密切重症肝病（肝衰竭）特点重症肝炎（肝衰竭）毒素肝衰竭是体内蓄积毒素主要有两类1、致肝昏迷和脑水肿物质：如胆红素、胆汁酸氨、酚、硫醇、芳香族氨基酸、短链脂肪酸、γ氨基丁酸、具有神经毒中分子等2、引起全身系统性损害的毒性物质：如内毒素、细胞因子（TNF、IL）、自由基等肝损伤的二次打击学说病毒、药物、酒精、免疫等肝细胞变性、坏死各种毒性物质聚集或进入肝脏肝细胞进一步坏死，并呈瀑布效应肝炎、肝衰竭的发病机理非常复杂，迄今还远末阐明。1、初次损伤（1）各种因素引起细胞炎症、坏死，胞内物质暴露于免疫因子；（2）宿主免疫反应异常：抗原抗体复合物→机体超敏反应所致，导致肝细胞大片坏死；肝病病理生理过程2、二次损伤：（1）肝内物质作为抗原激活机体免疫反应；（2）枯否氏细胞解毒功能低下，不能有效清除来自肠道的内毒素形成肠源性内毒素血症引起细胞大片坏死；（3）肝脏解毒能力下降，胆红素胆汁酸等造成肝细胞凋亡；多种因素共同作用导致肝细胞初次及再次损伤，从而使肝细胞不断坏死，肝功能不能恢复。肝病病理生理内毒素血症刺激以TNF-α为核心的多种细胞因子是诱导细胞凋亡,促使炎症级联反应,是重型肝炎肝细胞损伤的重要因素，越来越引起人们高度重视。肝病病理肝病的治疗-内科治疗的机制病因治疗：去除原因、抗病毒控制炎症发展修复肝细胞膜改善肝细胞代谢促进肝细胞再生防治并发症支持治疗见效缓慢、作用有限；无法有效调节水、酸碱电解质平衡；重要脏器的替代和维持作用不足不能在短时间内解决肝细胞功能代偿问题；因而病死率极高，其救治是临床上亟待解决的问题。内科治疗不足人工肝支持系统（ALSS)又称体外肝脏支持装置（Extracorporealliverassistdevice，ELAD）：借助体外机械、化学或生物性装置，暂时部分替代肝脏功能，从而协助治疗肝脏功能不全或相关疾病的方法分为三类：物理型、生物型和混合型人工肝支持系统人工肝在缩短重症肝病病程、减少并发症的发生、阻断重肝恶化等方面，可起到积极作用；为患者等待肝移植或通过肝再生而自然恢复争取时间、创造条件，为重症肝病救治这一临床难题的解决开辟新的途径人工肝治疗是否成功的条件取决于肝细胞的再生能力；只有当的人工肝支持治疗后患者的肝脏有再生功能，患者的才能存活。人工肝治疗的指征最佳适应症各种原因引起的急性重症肝炎（暴发性肝衰竭）病毒性慢性重症肝炎早中期（20%PTA40%免疫性肝病肝衰竭（包括SLE）次级适应症慢性肝炎重度有肝硬化基础的慢性重症肝炎重症肝炎晚期（PTA20%）人工肝治疗的目标治疗好转，不需要行肝移植早中期重症肝炎年轻人的各种重症肝炎（25岁以内）治疗缓解，等待肝移植晚期重症肝炎有肝硬化的重症肝炎1950年血液透析治疗1956年首次提出了“人工肝脏”的概念1980年膜式血浆分离器血浆置换1987年生物型人工肝开始应用于临床2001年树脂吸附与人工肝支持系统2002年分子吸附再循环2008年DPMAS系统人工肝发展简史绝大多数肝脏损伤的可逆性肝细胞的强大再生能力替代和维持重要脏器功能通过人工肝辅助治疗，可望在内环境改善的情况下肝功能得以恢复，或为肝脏移植和其它治疗进行准备人工肝治疗的基础1、调节内环境，清除体内蓄积的各种毒素，如内毒素、TNF-α、白介素等，阻断炎症级联反应,为肝细胞再生提供良好环境2、辅助或代替严重病变肝脏功能3、使部分患者能够坚持过渡到肝移植人工肝治疗作用4、有助于行肝极量切除术，或作为特殊或应激情况下的辅助手段5、治疗性诊断作用，判断患者恢复及愈后6、保护其他重要脏器，防止MODS等人工肝治疗作用1、肝衰竭－肝移植可靠的“桥梁”；2、清除体内多种毒素方面有肯定的作用；3、联合应用，可发挥更大作用；4、人工肝支持治疗仍是国内外研究热点。人工肝治疗评价重型肝炎综合对症支持效果欠佳ALF病死率达90%肝衰竭肝移植最有效手段供体来源受限20%的患者有望等到肝移植人工肝肝移植肝再生人工肝治疗评价人工肝适应证1、急慢性肝衰竭以早中期介入为好不可逆性---使患者存活、纠正代谢紊乱、提高肝移植的成功率可逆性---使肝细胞得以再生，从而避免肝移植2、肝移植前后的应用为肝移植创造条件：移植桥梁；协助治疗肝移植后的初期无功能期；减轻移植脏器负担，清除毒素，调节内环境，利于脏器存活人工肝适应证3、肝性脑病清除氨、假性神经递质、酚、硫醇、平衡支链与芳香族氨基酸的比例，改善脑内能量的代谢，促使肝昏迷患者苏醒与透析联用可进一步调节水电解质平衡，改善脑水肿人工肝适应证4、重症肝病伴SIRS内毒素及内毒素—肿瘤坏死因子—白介素激发的炎性介质的级联反应对肝细胞的毒害非常严重，可迅速引起细胞变性、坏死、凋亡及功能衰竭人工肝可有效清除炎性介质，“削峰平谷”、“隧道理论”人工肝适应证5、肝功能衰竭引起的MODS联合多种血液净化技术可有效清除各种炎性介质及其他各种毒素，调节内环境、保护重要脏器6、高胆红素血症、顽固性胆汁酸淤积7、其他人工肝适应证常用人工肝治疗模式血浆置换（PE）新鲜血浆血浆置换的优点置换出大量的炎症介质抗原抗体复合物体内的代谢废物补充：凝血因子免疫球蛋白血清杀菌因子需要大量新鲜冷冻血浆，而血制品不足可能带来新的病毒及其他潜在感染少数出现过敏反应对血液胶体渗透压及物质平衡的影响加重脑水肿作用血浆置换不足全血吸附（HP）血浆吸附（PA）全血血液/血浆吸附基于新材料新技术的非生物型人工肝最近发展比较迅速的是血液吸附联合其他血液净化方式组合，使血液净化效率明显提高血液/血浆灌流（HP）成为人工肝中最基本的血液净化组合方式基础HA型血液灌流器体外实验吸附前吸附后ALT(IU/L)74.17±49.6847.83±22.33AST(IU/L)88.83±45.5858.33±44.64TP(g/L)57.40±6.2953.88±1.89ALB(g/L)32.45±1.8731.02±4.16GLOB(g/L)24.95±5.7522.87±4.08A/G1.35±0.321.39±0.37TB(μmol/L)518.8±180.27356.13±162.87*DB(μmol/L)345.62±105.45235.95±91.05*IB(μmol/L)171.52±86.41120.18±59.86*TBA(μmol/L)157.17±53.53131.67±34.95吸附前吸附后NH3(μmol/L)98.17±20.6091.50±18.84LPS(ng/L)60.35±8.5832.75±10.14**TNF-α(ng/L)1491.41±1062.01038.85±915.68*IL-1β(ng/L)2614.94±1417.61679.73±918.55*IL-6(ng/L)100.07±10.9987.64±12.27（注：与吸附前比较，*P0.05，**P0.01）HA型血液灌流器体外实验吸附前后内毒素、细胞因子的变化050010001500200025003000350040004500ETTNF-αIL-1βIL-6(ng/L)吸附前吸附后HA型血液灌流器临床研究联合血浆滤过吸附MARS（分子吸附再循环系统）分子吸附再循环系统MARS的特点优点对炎症介质及内毒素吸附能力强对于改善肝肾综合征及脑病的作用强缺点出血风险大价格昂贵连续白蛋白净化系统生物反应器肝细胞储备池滤菌器血浆分离器血浆灌流器血浆置换VA混合型人工肝120例慢性重型乙型病毒性肝炎早期患者，总胆红素水平250-500µmol/L随机分治疗1、2、3、4组。1组为血浆置换组；2组为减量血浆置换联合中性大孔树脂血浆吸附组；3组为中性大孔树脂血浆吸附组；4组采用MARS治疗病例资料组别第一次治疗第二次治疗第三次治疗第四次治疗前后前后前后前后1组357±91231±50339±70255±67291±65185±56241±69172±442组374±97256±64329±74279±73287±74201±65229±72141±563组378±92319±71341±68292±77301±66263±62266±58234±694组351±88244±53303±62229±51247±69178±70198±51140±39表24组病人经过4次治疗总胆红素下降情况下降率分别为：51.8％；62.2％；38.8％；60.1％结果组别TNF-αIL-6前后前后1组1199.27±678.0838.85±588.6112.07±19.9977.35±16.272组1219.54±725.7633.91±601.5120.78±16.1563.64±13.443组1097.13±522.9745.5±510.7101.81±13.3570.23±12.714组1303.45±813.4796.11±671.6129.99±17.2367.25±15.55表34组病人4次治疗TNF-α、IL-6下降情况TNF-α下降率分别为30.1％；48.0％；32.0％；38.9％IL-6下降率分别为：30.9％；47.3％；31.0％；48.2％结果47.50%42.50%20.00%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%45.00%50.00%PE＋HPMARS基础治疗组有效率胡肖兵等，不同类型人工肝支持治疗重型肝炎的临床观察实用医学杂志2005年第21卷17期临床应用4谢谢