正式酒肝讲课PPT1109

酒精性肝病AlcoholicLiverDisease（ALD）丁霞主任医师古代关于酒的诗词悲时——陆机说：“置酒高堂，悲歌临觞，人寿几何，逝如朝霜。”(《短歌行》)欢时——李白说：“人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。”（《将尽酒》）离时——王维说：“劝君更进一杯酒，西出阳关无故人。”（《送元二使安西》）合时——欧阳修说：“十载相逢酒一卮，故人才见便开颜。”（《浣溪沙》）喜时——杜甫说：“白日放歌须纵酒，青春作伴好还乡。”（《闻官兵收河南河北》）哀时——阮籍说：“临觞多哀楚，思我故时人，对酒不能言，凄怆怀酸辛。”（《咏怀》之三十四）乐时——杜甫说：“肯与邻翁相对饮，隔篱呼取尽余怀。”（《客至》）愁时——李白说：“抽刀断水水更流，举杯消愁愁更愁。”（《宣州谢眺楼饯别校书叔云》）概述发病机制易感因素临床表现实验室检查影像学诊断酒精性肝病病理学诊断临床诊断标准鉴别诊断治疗预后转归中医药由长期过量饮酒引起的酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化及酒精性肝硬化统称为酒精性肝病。(alcoholicliverdiseases,ALD)。以上四者可单独出现，也可同时并存或先后移行。西方国家多见，ALD是肝脏疾病中发病和死亡的主要病因，而酒精性肝硬化则占肝硬化总数的50～70%。在我国，近年酒精性肝病有迅速增加的趋势，ALD在饮酒者中的发病率已达6.1%。有报道我国酒精性肝硬化发病率高达48.9%，远高于欧美8%和22%及日本31.8%的发病率。ALD的防治已成为我国医学领域一个重要课题。概述发病机制酒精的代谢与转化口服的乙醇以单纯扩散方式由胃（30%）和小肠（70%）迅速吸收。酒精吸收入血后，随血液流到各个器官，主要是分布在肝脏和大脑中。酒精在体内主要由肝脏代谢（约90～95%），部分（5～10%）由肺、肾和皮肤直接排出，少量由肾、肌肉、胃肠道及肺组织氧化。酒精在肝内代谢为乙醛主要有以下途径：血中乙醇在低至中浓度时，主要乙醇脱氢酶（ADH）作用转化为乙醛；血中乙醇浓度高时，微粒体乙醇氧化系统(MEOS)被诱导，在该系统催化下，NADPH与O2将乙醇氧化为乙醛,同时产生大量活性氧损害肝脏。产生的乙醛由线粒体的乙醛脱氢酶（ALDH）氧化成乙酸。最后乙酸由肝释放入血，在外周组织氧化成二氧化碳和水。乙醇的代谢途径NADNADH+H+胞质液、线粒体①（80%）乙醇乙醛乙醇脱氢酶NADPH+H+NADP+NADNADH+H+微粒体MEOS线粒体（小部分）乙醇+O2H2O+乙醛乙酸细胞色素P450乙醛脱氢酶NADPHNADP微粒体（小量）乙醇+H2O2H2O+乙醛H2O2酶发病机制发病机制酒精及其代谢产物乙醛等的代谢出现障碍，在体内潴留而损害肝细胞，发生肝细胞脂肪变性、肝炎、肝纤维化、肝硬化。乙醇对肝损害的机制尚未完全阐明，可能涉及以下机制:酒精及其代谢产物对肝脏的直接毒性作用氧化应激脂质过氧化作用免疫因素炎症介质和细胞因子细胞凋亡内毒素1.乙醇及乙醛对肝细胞的直接毒性作用乙醇的肝毒性是由于乙醇脱氢酶介导过度产生的还原型腺嘌呤二核苷酸及具有高度毒性的乙醛的结果。乙醛为一高活性物质，比乙醇对肝毒性更强：损伤线粒体，改变NADH/NAD比值及肝细胞氧化还原状态，抑制三羧酸循环，引起物质代谢紊乱，使脂肪酸的氧化能力降低和甘油三脂合成上升。影响肝细胞的微管系统，使微粒蛋白分泌减少，造成脂质和蛋白质在肝脏细胞中沉积。为肝细胞脂肪变性和坏死的重要基础。与细胞膜结合，改变其通透性及流动性，从而导致肝细胞损伤。乙醛能增加胶原的合成，促进肝纤维化的形成。是酒精性肝硬化形成的重要机制。发病机制2.氧化应激反应氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基(reactiveoxygenspecies,ROS)产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。乙醇在微粒体氧化系统(MEOS)中产生大量活性氧，这些活性氧分子诱发氧化应激反应，对肝脏造成损害。肝细胞活性氧的生成和氧化应激在酒精性肝病发生发展中至关重要。氧化应激不仅能刺激产生细胞因子，还能引起肝脏脂质过氧化，同时炎症反应、免疫因素均参与肝损伤，而且与缺氧、凋亡、营养因素均有关系。氧化应激可能是酒精摄入后引起肝脏炎症和纤维化的主要机理。乙醇诱导的氧化应激对激活肝脏对自身和外来抗原的免疫反应十分重要。发病机制3.脂质过氧化作用脂质过氧化是氧化应激反应后，生成的活性氧氧化生物膜的过程，即活性氧与生物膜的磷脂、酶、核酸等大分子物质发生脂质过氧化反应，形成脂质过氧化产物，如丙二醛和4-羟基壬烯酸。发病机制乙醛与谷胱甘肽结合，影响自由基清除肝内氧自由基过剩膜磷脂发生脂质过氧化反应破坏生物膜的流动性、通透性和完整性，影响细胞各种生理功能生成的脂质过氧化产物进一步破坏蛋白质，核酸等大分子，改变酶的功能，引起细胞各种功能障碍4.细胞因子和炎症介质乙醇代谢产生的过氧化脂质可诱导炎性细胞对炎症刺激过度反应，激活Kupffer细胞和肝星形细胞，产生炎症介质以及IL-1、IL-6、TNF-α及TGF-β、PDGF和FGF等细胞因子，参与炎症、再生与纤维形成，最终导致肝硬化的发生。发病机制5.免疫反应乙醛能与肝蛋白质结合形成乙醛-蛋白加合物，后者不但对肝细胞有直接损伤，还可以作为新抗原来诱导细胞及体液免疫反应，导致肝细胞受免疫反应的攻击。当肝脏代谢乙醇时，肝脏内的免疫反应是明显增加的。这是由于代谢产物分解时产生的毒性物质及免疫细胞产生的炎症均增加了肝细胞的损害，并由巨噬细胞和中性粒细胞清除肝内的细胞碎片。乙醛、丙二醛可能修饰肝细胞自身蛋白质，巨噬细胞、内皮细胞或树突状细胞结合、摄取这些自身蛋白质，并提呈给T细胞。一旦这种情况出现，具有活性的细胞毒性T细胞或产生的抗体将造成肝脏的损害。发病机制6.细胞凋亡和内毒素肝细胞损伤后，可发生肝实质细胞的凋亡和坏死，激活肝内的Kupffer细胞和血循环中的单核细胞。酒精性肝病时，因肠道内细菌过度生长，肠粘膜通透性增加，肠细菌移位以及正常的免疫功能受抑制等，导致肠源性内毒素血症。肠源性内毒素和细胞凋亡可刺激Kupffer细胞等炎症细胞分泌细胞因子和炎症介质，引起肝细胞的进一步坏死和凋亡。发病机制2010美国肝病年会新增研究爱尔兰Derdak等发现无节制饮酒易导致肝脂肪变，肝脏甘油三酯、和转氨酶上升，肝细胞凋亡，这些改变往往伴随着促炎因子Cxcl1和Cxcl2基因表达上调和肝脏中性粒细胞浸润。美国Kirpich等报道肝脏脂肪变和肝功能损伤与组织蛋白H3乙酰化增加、组织蛋白乙酰化酶(HDACs)活性下降有关，其中HDAC1、HDAC7、HDAC9、HDAC10、HDAC11基因表达会随着HDAC3的上调而减弱。CCL2因募集可诱导IL-8产生中性粒细胞的CCL2+Th-17细胞而受到关注。比利时Degre等发现ALD患者血浆CCL2水平明显高于正常人群，其表达水平与患者肝静脉压力梯度、MELD积分有关，肝组织CCL2mRNA水平与肝组织IL-17+细胞浸润、IL-8表达有关。与其他ALD患者相比，酒精性肝炎(AH)者CCL2血浆浓度更高(P＜0．05)，且G-2518CCL2基因型较多。2010美国肝病年会新增研究美国Howarth等报道非折叠蛋白应答(UPR)及Atf6基因参与急性酒精诱导性的脂肪变。酒精在肝脏中经过细胞色素P4502E1(CYP2E1)代谢，产生氧化应激导致ALD。美国纽约Lu等报道慢性酒精摄入同样能激发细胞色素P4502A5(CYP2A5)，代谢为尼古丁、香豆素、肝细胞致癌物等。美国Han等提出酒精易感性microRNA是肝脏损伤、肝细胞凋亡及转化过程中的重要调节子，可作为酒精性肝损治疗的新视点。2010美国肝病年会新增研究美国Feng等证实大鼠体内树突细胞(DC)促炎症细胞因子下降，CD86、CD40表达下调。研究还证实慢性酒精消耗能损伤模型大鼠DC，在肝病的共同作用下影响其功能。提示ALD时既能针对病毒和细菌抗原改变宿主细胞，又能调节体液免疫反应。Ding等发现急性酒精暴露活化体内自我吞噬作用，在细胞内持续产生空泡被溶酶体降解。美国Thomes等证实急慢性酒精摄入后在肝脏中抑制蛋白酶活性，无法降解大部分细胞内蛋白，导致HepG2细胞株和大鼠肝细胞的吞噬作用增加，形成细胞屏障作用以对抗酒精性氧化应激。易感因素饮酒习惯营养状态性别与年龄病毒感染遗传易感性1.饮酒习惯酒精摄入量日均酒精消耗量≥40g且≥5年，则ALD的发病率明显增加。不同的酒精饮料单饮葡萄酒者比饮啤酒和白酒者发生酒精性肝硬化的危险性要小得多。饮酒方式空腹饮用白酒和混合饮用多种酒类，ALD患病率较高。累积饮酒量：研究表明，每日饮酒量和持续酒时间与ALD肝损伤程度密切相关。每日饮酒80~150g，连续5年即可造成肝损害，持续20年以上可形成肝硬化。但短期反复大量饮酒可发生酒精性肝炎。最近我国的资料表明，累积饮酒量≥1000×365g者常可导致肝硬化发生。限制酒精的供应量，可使肝硬化的死亡率下降50%。1.饮酒习惯2.营养状态肥胖可与乙醇产生协同作用，加重、加速肝脏的损害。中国进行的一项体重指数25的203名酗酒患者研究，超重发生酒精性肝病的危险增加了5—6倍。酗酒可影响进食及营养吸收，导致营养不良，蛋白质和各种营养物质的缺乏又可加重酒精的肝损害。3.性别与年龄ALD发病高峰年龄为40~55岁，男女之比为2：1。女性ALD患病率低。但女性对乙醇的敏感性远高于男性，少量饮酒即易导致ALD的发生。饮用同等量的酒精饮料，男女血液中酒精水平明显有差异。摄入等量酒精的女性较男性易发展为肝硬化。主要机制是：女性乙醇脱氢酶含量及活性较低，导致酒精代谢量较少，因而饮酒后血中乙醇浓度更高，使女性对酒精损害的敏感性增高。雌激素有促进酒精性肝损伤的作用。新近研究显示雌激素增强急性乙醇产生的内毒素血症应答反应，可以增强Kupffer细胞对内毒素的敏感性及显著提高肝脏LPS蛋白复合物的合成从而引发炎症反应和细胞损伤。4.病毒感染酒精中毒常与乙型或丙型病毒性肝炎相互伴随和作用。酒精性肝损伤增加机体对HBV和HCV的易感性，而病毒感染又可以增加机体对酒精的敏感性。HBV、HCV与酒精产生协同的肝毒性效应，并使酒精性肝损害加重。最近我国的研究资料表明，ALD并发肝炎病毒感染者约占30%（55/182），而在累积饮酒量小于1000×365g组，并发肝炎病毒感染者肝硬化发生率是未并发者的9倍。日本报道ALD并发HBV感染率高，且肝硬化发生的平均年龄也小于单纯ALD患者，提示HBV感染加速酗酒者肝病发展。5.遗传易感性ALD具有遗传易感性，属多基因性疾病。基因多态性与酒精性肝炎和肝纤维化相关乙醇脱氢酶基因位点C2/C2、C2/C1、C3/C2细胞色素P4502E1基因位点C2/C2日本人和中国人的ALDH同工酶有异于白种人，其活性较低，饮酒后血中乙醛浓度迅速升高，令其不能长期大量饮酒。故东方人ALD患病率较西方人低。疾病进展及预后影响因素2010年第61届美国肝病年会中指出胰岛素抵抗(IR)、2型糖尿病(2-DM)、代谢综合征(MS)是酒精性脂肪肝进展的独立预测因子。当BMI＞25时，ALD生存率明显降低。因此超重的AH患者预后更差，这也提示脂肪变、脂肪性肝炎会加剧肝损伤。与ALD死亡率相关的因素依次有：吸烟、DM、IR、年龄、男性和肥胖。•ALD患者病情常呈隐匿性发展，可在长时间内无明显症状和体征。•有些肝损伤严重也可不显示任何症状，而患者常可因其它系统的临床表现就诊，如急性胃炎、胰腺炎、心率紊乱或贫血等。有报道一组经肝活检证实的ALD患者仅11%有肝脏症状，35%有胃肠道症状。•体格检查也可完全正常，也可有肝肿大、黄疸、腹水等。•临床表现可因饮酒量、饮酒方式、遗传易感性及肝细胞组织学损伤的不同，存在很大差异。临