风湿病的药物治疗

风湿病的药物治疗天津医院黄桂芬风湿病的危害•残疾—Disability•痛苦—Discomfort•死亡—Death•经济损失—Dollar•药物中毒—Drugtoxicity治疗原则•早期诊断•早期治疗•个体化治疗•联合用药联合用药注意•有效•疗程长短•副作用•价格•早期诊断、联合用药、个体化治疗•糖皮质激素的合理使用•生物制剂的应用－“靶向治疗”分类•改善病情药(DMARDs)•糖皮质激素•生物制剂(靶向治疗)•非甾体抗炎药(NSAID)类风湿关节炎治疗药物的百年进展针对性药物起于生物治疗改善病情的抗风湿药(Diseasemodifyanti—rheumaticdrugs，DMARDs)如何认识一线药和二线药DMARDs在RA治疗中的角色•治疗类风湿关节炎(RA)的药物可分为一线和二线药物两大类•一线抗风湿病药物主要指非甾体抗炎药，它的主要作用是改善临床症状，但对关节破坏的进展无影响•二线抗风湿病药物指DMARDs应用DMARDs的观念♦近年来的研究发现♠RA滑膜炎在最初1～2年内进展很快，70％的关节软骨及骨破坏在此期发生♠如采用传统金字塔治疗方案，即先选用一线药（非甾体抗炎药），治疗一段时间，无效或效果不满意，加用慢作用抗风湿药，（如金制剂、SASP等）♠又治疗一段时间，效果还不满意，再加用免疫抑制剂,(如MTX）♠1～2年时间过去了，很多病人已经出现了关节软骨及骨的破坏，失去最佳治疗机会应用DMARDs的观念•在RA的治疗中早期应用DMARD属于治疗观念的改变•一旦确诊RA，及时加用DMARDs•必要时联合用药，以控制病情发展，使大多数患者病情完全缓解美国类风关治疗指南（2002年修订）•常用的DMARD•羟氯喹(HCQ)•柳氮磺吡啶(SSZ)•甲氨蝶呤(MTX)•来氟米特•Etanercept(益赛普）•infliximab。较少使用DMARD•硫唑嘌呤(AZA)•D青霉胺•金盐•米诺环素•环孢素在欧美，生物制剂已经被确认是治疗风湿病的常用药物，etanercept在全球至今已有50多万例治疗经验。金字塔方案类风湿关节炎治疗：下楼梯－桥方案抗疟药特点•具有较好的疗效•不抑制骨髓•不抑制性腺•不增加条件致病菌感染的机会•不引起体型改变抗疟药适应症红斑狼疮类风湿关节炎其他风湿病抗疟药类风湿•抗疟药+甲氨蝶呤有协同作用，且可减低后者的肝毒性。为目前国外治疗类风湿关节炎常用的联合治疗方案之一抗疟药其他风湿病•干燥综合征•风湿性多肌痛•羟氯喹能改善皮肌炎的皮肤损害•对多发性肌炎无效•对血清阴性型脊柱关节病无效•可能使银屑病的皮疹加重抗疟药不良反应•一般性副反应•非视网膜的眼毒性•视网膜的毒性•中枢神经系统反应抗疟药柳氮磺胺吡啶药理作用及作用机制•抗菌作用•抗炎作用•免疫调节作用•影响叶酸代谢柳氮磺胺吡啶适应症•类风湿关节炎•强直性脊柱炎•赖特综合征柳氮磺胺吡啶类风湿关节炎•SAPA+MTX增加疗效，而不增加副作用•SAPA+青霉胺或+金制剂虽可增加疗效，但因副反应而导致的撤药率也明显提高•SAPA+抗疟药不优于单独用柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶强直性脊柱炎•SAPA治疗AS的药效随服药时间的延长而增加，服药有效率半年为71％，1年为85％，2年为90％，病人症状改善、实验室指标及放射线征象进步或稳定•被认为是唯一有效的药物柳氮磺胺吡啶赖特综合征•SASP对赖特综合征有效•首选药柳氮磺胺吡啶不良反应•胃肠道反应•可逆性精子数目减少•头痛•转氨酶增高•全身不适以及贫血等柳氮磺胺吡啶注意事项•磺胺类药物过敏者和对本药过敏者禁用•副反应多发生在用药后的1～3个月内•计划在近期内生育的男性应避免服用本药柳氮磺胺吡啶金诺芬药理作用•抗炎作用•免疫抑制作用•抗菌作用金诺芬适应症•类风湿关节炎•其他疾病金诺芬不良反应•消化道反应•皮疹和口腔炎•蛋白尿•血小板减少或白细胞减少金诺芬注意事项•起效最慢•持续用药3--6个月才开始起效•6个月内，不能认为无效而更改金诺芬用法•开始2周：每次3mg，每日1次，以后增加至每日2次金诺芬青霉胺适应症•类风湿关节炎•系统性硬化症(硬皮病)•肝豆状核变性•重金属中毒•胱氨酸尿及泌尿系统的胱氨酸结石青霉胺不良反应•皮肤粘膜表现•胃肠道症状•蛋白尿•血小板减少青霉胺用法♦小剂量疗法♠开始每日250mg，分2次口服♠3个月后每日加125mg♠再用2个月后仍无效则每日再加125mg♠每日治疗量不超过750mg为宜♠疾病缓解后改为维持量每日125～375mg♦传统的推荐剂量为治疗量♠每日750～1500mg青霉胺甲氨蝶呤回顾历史发展•甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)于1946年问世，作为一种叶酸拮抗剂，最初用于治疗儿童白血病•1951年首次用于治疗RA•60年代起小剂量甲氨蝶呤逐渐被用于治疗银屑病，•1971年美国FDA正式批准甲氨蝶呤为治疗银屑病的药物。•1988年美国FDA正式批准甲氨蝶呤为治疗类风湿的药物甲氨蝶呤特点•见效快•服用方便.•副作用轻•无远期致癌作用•价格低廉甲氨蝶呤作用机制•基本作用•抗炎作用•抗免疫作用甲氨蝶呤基本作用•二氢叶酸≠四氢叶酸，引起细胞内叶酸广泛缺乏，耗竭胸腺嘧啶和嘌呤核苷酸的合成原料，阻断DNA和RNA的合成甲氨蝶呤适应症•类风湿关节炎•成人Still病•强直性脊柱炎•多发性肌炎和皮肌炎•银屑病及银屑病性关节炎•其他自身免疫性疾病甲氨蝶呤给药方法•MTX给药途径及方法：•小剂量脉冲疗法口服：MTX7.5～25mg，每周1次静脉给药：MTX7.5～25mg+生理盐水中，每周1次甲氨蝶呤给药方法•肌内注射：MTX7.5～15mg+2～4ml注射用水肌注，每周1次•关节腔局部给药:MTX10～20mg+1％普鲁卡因2～5ml中，注射在1个大关节腔中或同时分别注射在几个小关节腔中，每周1次•鞘内注射：DXM5mg+MTX10mg或MTX10～20mg鞘内注射，每周1次甲氨蝶呤联合用药•MTX+SASP•MTX+LEF•MTX+LEF+SASP甲氨蝶呤MTX治疗强直性脊柱炎•一项历时三年开放研究证实，17例AS患者的脊柱与骶髂关节病变未加重•另一项历时1年的开放研究显示，34名AS患者中53％对MTX有反应，外周关节炎明显改善，ESR下降，NSAIDs用量减少，但脊柱病变没有变化BiasiD，etal.ClinRheumatol，2000，19：114－7Sampaio－BarrosP，etal.ScandJRheumatol,2000,29:160-2副作用•消化道反应•肝毒性•骨髓抑制•间质性肺炎甲氨蝶呤救援治疗•Rirok等人作了一项多中心随机双盲Sh对照试验，证实每周1次口服MTX10mg，24小时后口服甲酰四氢叶酸5mg，治疗一年，副作用比对照组降低了50％甲氨蝶呤来氟米特来氟米特的化学结构来氟米特作用机制•抗炎作用•免疫抑制作用•活性产物A771726•抑制嘧啶的从头合成•抑制酪酸激酶的活性•抑制B细胞增殖和抗体产生•抑制细胞粘附分子的表达•抑制NF-kB的活化来氟米特适应症•类风湿关节炎•系统性红斑狼疮•强直性脊柱炎•韦格纳肉芽肿病•银屑病及银屑病关节炎来氟米特类风湿关节炎•起效较快：一般3～6周即发挥作用，病情较重的，起效时间在RA2周左右•临床疗效：LEF对类风湿关节炎的长期疗较好,其疗并不随时间延长而显著降低。•治疗类风湿关节炎1年、2年、3年、4年和5年的ACR20有效率分别为72.9％、76.2％、71.0％、74.8％和69.2％来氟米特类风湿关节炎•对骨质破坏的影响阻止骨破坏的作用可能优于甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶。LEF治疗3个月后骨质吸收明显减低，12个月时骨质吸收指标与正常人相当，提示其可有效阻止骨质破坏•对生活质量的改善•联合用药LEF+MTX来氟米特不良反应•胃肠道反应•皮疹•转氨酶升高和白细胞下降•致畸来氟米特硫唑嘌呤(Azathroprine)硫唑嘌呤适应症•系统性红斑狼疮•类风湿关节炎•多发性肌炎•进行性系统性硬化症•白塞综合征•银屑病等硫唑嘌呤特点•治疗狼疮性肾炎，其疗效不及环磷酰胺•治疗类风湿关节炎，其疗效不及甲氨蝶呤•疗效较低•作用温和•副作用较少硫唑嘌呤临床上主要用于下列几种情况•轻、中度的自身免疫相关性风湿病•少数顽固性的自身免疫相关性风湿病，单独使用环磷酰胺或甲氨蝶呤仍不能达到理想的疗效•作为激素助减剂(steroid—sparingagent)•在强烈的细胞毒药物治疗(如环磷酰胺冲击疗法)后，病情已趋向好转，但仍需要细胞毒免疫抑制剂继续维持疗效，又需要避免强烈细胞毒药物的副作用(如性腺抑制等)硫唑嘌呤不良反应•胃肠道反应•肝毒性•骨髓抑制•怀孕期间慎用硫唑嘌呤给药方法•每日口服剂量0.8～2.5mg／kg，最大剂量4.0mg／kg。硫唑嘌呤环磷酰胺适应症•系统性红斑狼疮•韦格纳肉芽肿病•其他类型的血管炎•顽固性或重症风湿性疾病。环磷酰胺给药方法♦连续小剂量给药疗法♠口服：每日50～150mg，1次或分次口服♠儿童每日2～3mg／kg体重计算♠静脉注射：生理盐水40ml+环磷酰胺200mg隔日1次♦间歇大剂量静脉注射冲击疗法环磷酰胺0.5～1.0／m2生理盐水100ml缓慢静脉滴注，间隔2～4周。连续6个月，然后视病情需要，改为每3个月1次环磷酰胺不良反应•感染•骨髓抑制•胃肠道反应•膀胱毒性•脱发•性腺抑制•远期的致癌作用环磷酰胺环孢霉素A特点•较强的免疫抑制作用•没有细胞毒作用•不引起骨髓抑制•被称为非细胞毒免疫抑制剂•价格昂贵环孢霉素A适应症•RA•SLE和LN•其他结缔组织病环孢霉素A•MTX与环孢霉素A的联合治疗方案主要适用于较顽固的类风湿关节炎MTX或MTX+SAPA无效者，才考虑使用MTX与环孢霉素A的联合治疗。环孢霉素A适应症给药方法•每日剂量3～5mg／kg体重，分2次口服，间隔12小时•用药1周后开始监测血药浓度，血药浓度控制在200～400ug／L为宜，超过500ug／L则会产生较大副作用•无条件检测血药浓度者，双手震颤往往提示需要减量环孢霉素A不良反应•肾毒性•肝毒性•神经系统毒性•高血压•继发感染•继发肿瘤•多毛•牙龈肿胀•胃肠道反应•高尿酸血症•痛风等环孢霉素A沙利度胺沙利度胺背景介绍■1956年在德国问世，作为镇静安眠药，且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。■1959年，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停■1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。■1961年被禁用，当时全世界约有16000名婴儿已经受害沙利度胺背景介绍■1965年，一位以色列医生在尝试把反应停当作安眠药治疗6名患麻风性皮肤结节红斑的患者时意外地发现，反应停可以有效地减轻患者的皮肤症状■1970年以后，经过大量谨慎而客观的临床实验观察发现，反应停对结核、盘型红斑狼疮、阿弗它溃疡白塞氏有效■1980年，艾滋病、卡波济肉瘤、骨髓移植时发生的移植物抗宿主病以及多发性骨髓瘤等多种疾病都有一定的疗效■人们对反应停的认识开始发生了变化沙利度胺背景介绍■在1998年7月16日美国FDA，在医学界的强烈要求及大量临床实验的有力支持下，批准将反应停用于治疗麻风病的皮肤损害(麻风样结节红斑)。■同年美国FDA建立了S.T.E.P.S(沙利度胺教育及处方安全系统)■反应停销售总量中只有约1％是被用于治疗麻风病，将近92％则是被用于治疗癌症（虽然这并未得到官方机构的认可）。■现在，全球已经有将近150项有关反应停的临床实验正在进行之中。我国众多皮肤科、免疫科和肿瘤科的患者也接受此药的治疗。沙利度胺海豹儿畸形照片沙利度胺沙利度胺的作用机理•免疫调节•抗血管新生作用•中枢神经作用沙利度胺免疫调节作用•通过抑制TNF-α的表达降低IL-1,IL-6,的水平等致炎因子---抗炎作用•升高IL-4，IL-10的水平---抗炎作用•对T细胞共刺激作用,增强NK细胞.LAK细胞.白介素.干扰素功能与数量.从而增强对肿瘤细胞的免疫杀伤作用•抑制IL-6改变肿瘤细胞的生成环境.抑制其增殖,并促进其凋亡.阻止肿瘤转移沙利度胺抗血