7-21 秦 viral infection and immunity

•病毒感染的途径•病毒感染的类型•病毒的致病性与机制•抗病毒免疫第21章病毒的感染与致病机制病毒感染的途径与类型1、病毒感染的途径（1）水平传播：horizontaltransmission，病毒在人群中不同个体间的传播病毒侵入机体的四大重要门户：skinrespiratoryalimentarygenitourinary（2）垂直传播：verticaltransmission，病毒通过胎盘或产道，由母亲传给胎儿的方式。如HBV、HIV-1、巨细胞病毒和风疹病毒等，可引起胎儿先天性畸形、早产或死胎。胎盘产道哺乳病毒感染途径水平传播：•通过黏膜表面：呼吸道、消化道、泌尿生殖道•通过皮肤传播：媒介昆虫叮咬皮肤•医源性传播：经输血、注射、拔牙、手术等垂直传播：•经胎盘、产道传播病毒在体内的播散1.经过细胞-细胞直接接触播散2.经血流播散3.经神经系统播散体内病毒的扩散方式（举例）病毒血症血浆中游离病毒吸附于白细胞中的病毒乙脑、登革热、灰质炎、柯萨奇及乙肝、麻疹、单纯疱疹、巨细胞、EB及痘类病毒通过神经扩散单纯疱疹、带状疱疹及狂犬病病毒粘膜直接扩散流感、副流感、鼻病毒及腺病毒病毒的感染类型2、病毒感染的类型（1）细胞水平的感染（3种）1）、溶细胞性感染：cytocidalinfection，又称杀细胞感染，病毒在宿主细胞内复制成熟后，在很短的时间内一次释放大量子代病毒，细胞被裂解而死亡（CPE）。多见于无包膜病毒（如脊髓灰质炎病毒、腺病毒和鼻病毒等）。2）、稳定状态感染：steadystateinfection，有包膜病毒以出芽方式释放子代病毒，有些病毒在某些特定的细胞中还形成latency，因其过程相对缓慢，所致细胞病变相对较轻，因此细胞在短时间内并不立即被溶解与死亡（如流感和副流感病毒）病毒在宿主细胞内复制，但不立即引起细胞裂解死亡A细胞结构未见明显改变，但合成代谢被抑制B细胞膜表面出现新Ag(病毒刺突)C包涵体形成：有些病毒感染的细胞在普通光学显微镜下可观察到胞浆或胞核内出现圆形或卵圆形的斑块状结构3）、整合感染：integratedinfection，逆转录病毒复制过程中以双链DNA整合入宿主细胞染色体中（与肿瘤形成有关），随着细胞的分裂病毒基因能传给子代并长期存在于细胞中，如HIV-1、HTLV-1、HBV病毒感染的类型（细胞水平）作用类型病毒复制和释放宿主细胞的死亡感染细胞膜抗原的改变机体抗病毒的免疫机制杀细胞稳定整合一次，大量释放出芽，逐个释出无，或几乎无++/---+±体液免疫为主体液与细胞免疫细胞免疫为主（2）整体水平的病毒感染（5种）1）、显性感染：acuteinfectionorapparentinfection，又称急性感染，病毒在宿主细胞内大量增殖，引起细胞破坏、组织损伤，出现局部（腮腺炎）或全身（流行性乙型脑炎）的临床症状。2）、隐性感染：inapparentorsubclinicalinfection，多数病毒隐性感染，病毒进入体内不引起临床症状，机体获得免疫力但机体仍然向外散毒，而成为传染源，在流行病学上具有重要意义。如HBV携带者、HIV-1感染的潜伏期。3）、持续性感染：persistentinfection，又可分为3类，即慢性感染、潜伏感染和慢发病毒感染。慢性感染：（Chronicinfection）显性或隐性感染后，病毒未完全清除，可持续存在血液或组织中并不断排出体外，可出现症状，也可无症状。病程长，病毒均可检出，如HBV。潜伏感染：（Latentinfection）经显性或隐性后，病毒基因存在一定的组织或细胞中，不产生有感染性的病毒体，在某些条件下可被反复激活而急性flare-up，如HSV、VZV。慢发病毒感染：（Slowviralinfection）病毒感染后出现prolongedincubationperiod，既不能分离出病毒也无症状，数年或数十年后可发生某些进行性疾病，病变发生在中枢神经系统，最终均导致死亡，如儿童期感染麻疹病毒恢复后，经过十余年可发生亚急性硬化性全脑炎（subacutesclerosingpanencephalitis，SSPE）HIV,prion持续性感染病毒持续性感染的机制•机体免疫力低下；•病毒抗原性弱；•病毒存在于受保护部位；•病毒发生变异；•病毒基因组整合4）病毒感染与肿瘤：人类肿瘤中有15%由病毒感染而诱发5）、病毒与畸胎：胎龄12周前为器官形成期，如感染了风疹病毒和HCMV，可导致发育异常和畸形（先天性风疹综合征）；器官形成后如感染了HSV可造成脑炎、肺炎、肝脾大及畸形。病毒的致病机制一病毒对宿主细胞的直接作用(细胞水平上致病机理)1溶细胞性感染：多见于无包膜病毒•阻止细胞大分子合成•病毒感染对细胞器的损伤•细胞溶酶体结构和通透性的改变•病毒抗原成分对细胞膜的影响•病毒产生毒性蛋白对细胞的毒性作用2稳定状态感染：多见于有包膜病毒3病毒基因组的整合：多见于肿瘤病毒4细胞凋亡：细胞自身基因指令的生物学过程5细胞的增殖与转化：促进细胞DNA的合成二病毒感染对机体的致病作用体液免疫损伤•通过Ⅱ、Ⅲ型超敏反应引起损伤细胞免疫损伤•通过Tc细胞和Th1细胞杀伤病毒感染的细胞，同时造成组织细胞损伤(机体水平上致病机理)1对组织器官的亲嗜性与组织器官的损伤2免疫病理损伤3病毒对免疫系统的致病作用•病毒感染引起免疫抑制——麻疹病毒等•病毒对免疫活性细胞的杀伤——HIV•病毒感染引起自身免疫病三病毒和机体的相互作用1病毒和机体的相互作用实质•病毒受体概念、分子本质、特性和类型•病毒与受体结合的结构病毒吸附蛋白（VAP）；VAP与受体的相互作用；病毒受体和VAP的功能及研究意义2病毒与细胞结构的相互作用3病毒的生物合成与细胞代谢的相互作用病毒的致病性及机制1、阻止细胞大分子合成：脊髓灰质炎病毒能抑制宿主细胞mRNA5’端帽子结构的形成，或产生大量病毒mRNA与细胞mRNA竞争核糖体，阻断细胞蛋白质合成。2、细胞膜结构的改变：副黏病毒感染细胞引起细胞与细胞间发生融合，形成多核巨细胞，易于病毒在细胞间扩散；病毒的包膜蛋白或结构蛋白表达在细胞膜表面，刺激机体引发免疫病理。3、对细胞凋亡影响：病毒本身或病毒编码蛋白作为诱导因子激发细胞并将信号传导入胞内，细胞的死亡基因被激活后，细胞膜出现鼓泡、细胞核浓缩、染色体DNA被降解（如HIV-1）另外，病毒基因产物可发挥抗凋亡作用从而使病毒感染细胞不受机体的清除，有利于病毒在细胞内复制和增殖，是病毒逃避宿主免疫监视方式之一。4、对NK细胞的调控：HCMVgpUL40不经过抗原加工的运转途径，直接上调HLA-E（MHC-I）的表达，从而抑制NK的活性。5、干扰细胞因子的活性：腺病毒的至少4种基因产物拮抗TNF活性；痘病毒编码可溶性细胞因子受体，干扰TNF、IFN和IL-1的活性。抗病毒免疫1、非特异性天然免疫（1）干扰素A：I型和II型干扰素的比较由病毒或其它干扰素诱生剂刺激机体细胞所产生的一种具有抗病毒等作用的糖蛋白屏障作用巨噬细胞的作用干扰素:早期中断病毒复制，阻止病毒扩散1）2’-5’A合成酶：可使病毒的RNA降解2’-5’oligoadenylatesynthetase2）proteinkinase：可使多种与核糖体相连的蛋白质发生磷酸化，使病毒蛋白合成受阻3）磷酸二酯酶：该酶为外切酶，能够水解tRNA3’端的CCA，从而抑制病毒肽链的延长和蛋白质翻译B：干扰素抗病毒的分子机理干扰素抗病毒作用是间接的，它不能直接灭活病毒，而是诱导细胞产生抗病毒蛋白，抗病毒蛋白只作用于病毒，对宿主蛋白质合成没有影响，因此干扰素是无毒、安全的。抗病毒特点：种的特异性、间接性、广谱性（2）NK细胞：病毒感染后，NK细胞分泌IFN，IFN一方面通过上述IFN机制抗病毒，另一方面，IFN作用于细胞产生TNF-α来抗病毒；病毒糖蛋白直接刺激NK细胞而增强NK的杀伤病毒活性；（3）DC细胞：1）递呈抗原的作用；2）诱导Th1细胞产生细胞因子，IL-2、IL-12、IFN-γ；诱导Th2细胞产生细胞因子IL-4、5、6、10。2、特异性免疫（1）humoral血清和体液中IgG、IgM能中和病毒，immunity黏膜IgA可起局部免疫作用。中和抗体对潜伏感染病毒和细胞与细胞间直接传播的病毒无效（巨细胞病毒很少释放到细胞外）（2）cellular1）CTL通过穿孔素和颗粒酶机制或immunityFas/FasL机制杀伤靶细胞；2）CD4+T细胞对病毒的杀伤主要通过释放细胞因子，以非杀伤方式清除病毒的感染。抗体介导的抗病毒作用方式各种免疫因素及其抗病毒感染作用抗病毒作用免疫因素•病毒感染的途径•病毒感染的类型•病毒的致病性与机制•抗病毒免疫回顾ABSTRACTVirusesareobligatoryintracellularparasites,theyinvadehostsacrossmanyroutes.Replicationbymeansoforganelles,enzymeandenergyinthehostcells,causesdamageanddysfunctionofthetissueandorganofthehost,thenresultsinavarietyoflocaland/orgeneralizeddiseases.Theoutcomeoftheinfectiondependsupontwoaspects:hostandinvadedvirus.Theinvadedvirusesaredeadiftheimmunityofthehostisfavorable,otherwisepersistentviralinfection,immunodeficiencyandvirus-inducedtumormayoccur.