王建祥：急性髓系白血病的合理治疗1

急性髓系白血病的合理治疗王建祥（中国医学科学院血液学研究所血液病医院）AML治疗近四十年来已取得了长足进展，CR率已达50~80%，30~40%的患者可望获得“治愈”。其中60岁以下者CR率可达70~80%，3年OS率为50%。APLCR率已达90%以上，5年OS率80%。疗效提高得益于治疗方案的改进、支持治疗加强和干细胞移植技术的进展与广泛应用。尽管如此，仍有10~20%的初治患者不能取得缓解，另有相同比例患者在诱导期间死于各种并发症。达CR的患者中50~70%终将复发，再缓解率仅为25~40%，中位生存期不足6个月。老年AMLCR率不足50~60%，3年OS率低于10%。难治、复发和老年AML成为临床治疗难点。AML治疗的根本目的就在于取得CR，降低死亡，使患者长期无病生存、乃至治愈。达CR患者的生存期能显著延长。CR维持3年以上的，复发率不到10%。持续CR达3~5年以上的基本可认为“治愈”。病情不同，治疗目的也不一样。老年人、伴有其它疾病、身体条件差、和继发于MDS或放、化疗的患者，总体疗效差，可根据个人意愿采取以支持治疗为主的姑息治疗；复发患者力争取得再次缓解，延长生存。现行CR标准是由1990年NCI提出来的，包括：①骨髓增生正常，原始细胞＜5%；②外周血无原始细胞；③无髓外白血病表现；④PLT≥100.0×109/L，PMN≥1.5×109/L。随着治疗强度加大和MRD监测水平的提高，CR标准日趋严格。患者骨髓恢复期出现的原始细胞也并非都是白血病细胞，约30~50%属于正常造血来源。2001年一个国际工作组重新修订了AML疗效标准，提出“形态学无白血病状态”的概念，即计数200个骨髓有核细胞，原始细胞＜5%，不存在有Auer小体的原始细胞，无髓外白血病。在此基础上将CR分为形态学CR、形态学CR伴不完全血像恢复(CRi)、细胞遗传学CR(CRc)和分子生物学CR(CRm)。形态学CR需符合形态学无白血病状态，且外周血PMN≥1.0×109/L，PLT≥100.0×109/L，不需红细胞输注。CRi是指符合形态学无白血病状态，但外周血像未达形态学CR的标准。CRc是指在形态学CR基础上，如原有克隆性细胞遗传学异常，则在治疗后基于常规显带技术或FISH核查恢复到正常核型。CRm是指在形态学CR基础上，应用敏感的方法(如PCR等)检测原有的特征性分子标记(如PML-RARα等)转阴。而部分缓解(PR)是指骨髓原始细胞降低50%以上，或原始细胞比例下降到5~25%，或虽然原始细胞＜5%但存在有Auer小体的原始细胞。借此可更深入地研究不同CR状态的预后意义，更好地指导治疗。AML治疗是一个整体，包括支持治疗和抗白血病治疗。以抗感染、血制品输注和细胞因子为代表的支持治疗是抗白血病治疗取得疗效的重要保证。AML整体疗效的提高在很大程度上应归功于支持治疗的进步。应及时足量应用高效、广谱的抗生素控制感染，并根据疗效和微生物培养结果及时调整用药。明显贫血、出血时应输红细胞、血小板，一般将Hb维持在80g/L以上、PLT达10~20×109/L以上较为安全，APL时诱导期间PLT应维持在50×109/L以上。化疗后粒细胞缺乏期应用G-CSF可促进粒细胞恢复，减少粒缺持续时间。白细胞显著增高易致肺内、颅内白血病细胞淤滞或肿瘤溶解综合症，可予降白细胞治疗。发生肿瘤溶解时应水化、碱化利尿，抑制尿酸形成，保护肾功能。有CNSL表现时应做腰穿检查，明确诊断，并给予药物鞘内注射，或局部放疗。现阶段抗白血病治疗仍以化疗为主。一般采用一种蒽环类或蒽醌类药物联合阿糖胞苷(Ara-C)为基础的方案，分为诱导治疗和缓解后治疗两个阶段。诱导治疗的目的在于尽快降低白血病负荷，取得CR，恢复正常造血。CR越早、越彻底，CR维持时间就越长、治愈希望越大。AML十分重视诱导缓解治疗，要求在1疗程内、至多2疗程达到CR，否则CR率降低，CR持续时间短，易于复发。APL和非APL患者的诱导治疗方案选择不同。理论上CR后患者体内仍残留109以下的白血病细胞，称为“微小残留病”(MRD)，是疾病复发的根源。缓解后的治疗目的就是要清除这些残余白血病细胞，阻止耐药，预防复发，延长生存。缓解后化疗根据治疗强度可分为巩固、强化和维持治疗。联合、大剂量和早期强化是缓解后治疗的基本原则。联合不同作用机制和毒性的药物可提高疗效，降低毒性。一定范围内药物剂量越大，白血病细胞杀灭也越多（量效比为1:10）。患者治疗早期器官功能状态较好，骨髓储备较高，能耐受强烈化疗，白血病细胞也尚未耐药，早期强化治疗可延长CR期和生存期，防止复发。应根据预后因素和治疗反应来决定缓解后治疗对策。经过强烈诱导和巩固强化治疗后再进行维持治疗，并不增加3年无复发生存率(relapse-freesurvival,RFS)，这类患者可不需维持治疗。如果缓解后治疗的强度不够大，则可能需要维持治疗，维持治疗的强度应以达到骨髓抑制为标准。AML化疗方案选择不是随意的，需综合体力状况评分、年龄、器官系统功能、细胞/分子遗传特征、继往病史和治疗反应等来合理制订诱导治疗和缓解后治疗方案，强调以循证医学的客观结论为基础，对患者进行规范化治疗。治疗剂量要足。感染、出血不是推迟诱导治疗的理由。如不尽快降低白血病负荷，恢复正常造血，则感染、出血难以控制。应在积极抗感染、补充血小板和抗凝治疗的同时开始诱导治疗。CR患者接受4-6疗程足够强烈的巩固、强化治疗后，继续巩固或维持治疗并不能防止复发，可停止化疗，或试用IL-2等免疫调节治疗；应定期观察骨髓、外周血像，监测MRD。一、支持治疗感染、出血是导致患者死亡的最常见原因。白血病患者屏障功能差，有功能的白细胞少，自身抗感染能力低下，定植菌易于转变成致病菌；感染易于扩散，不易形成局限性感染病灶，临床表现不典型；发生院内感染、耐药菌感染和二重感染的机会较高，抗感染疗效差。积极预防感染能有效降低感染率，节省治疗费用。应提倡良好的卫生习惯，病区和患者用品应经常清洁消毒。医护人员的双手是引起患者交叉感染的重要原因，接触患者前后都应消毒清洗(最好用70%乙醇)。及时处理潜在感染病灶，每日用洗必泰含漱，1：5000高锰酸钾或1:20碘伏便后坐浴，不食不洁饮食；可用复方芦荟胶丸、麻仁丸、酚酞等润肠通便，保持大便通畅，避免肛门、直肠粘膜损伤而招致感染。对易感部位应进行常规的细菌和真菌检查。因缺乏循证医学依据，NCCN不推荐在AML治疗期间常规给予肠道消毒和预防性抗生素治疗。体温连续1小时超过38℃即应认为感染，应积极寻找感染部位，尽可能明确感染源，对可疑部位、血液或其他可疑体液进行细菌、真菌培养，结合本地病源学、药敏试验和抗生素的使用情况，选用高效广谱抗生素如头孢哌酮/舒巴坦、头孢他定、头孢吡肟，或哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸等加β内酰胺酶抑制剂的广谱青霉素，或亚胺培南/西司他丁、美罗培南等碳青霉烯类抗生素，“重拳出击”，立即进行经验性抗菌治疗。当感染菌群为耐甲氧西林（MRSA）的G+球菌、屎肠球菌时可选用万古霉素、去甲万古霉素、替考拉林或利奈唑胺。抗菌治疗期间应严密观察血压、脉搏、呼吸、尿量，充分补液，调节水、电解质和酸碱平衡，防止发生感染性休克或继发多器官系统功能衰竭。体温过高可给予布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚或吲哚美辛等非甾体抗炎药退热，也可予小剂量激素，配合物理降温。抗菌治疗无效应结合致病菌培养结果及时更换抗生素。近年来侵袭性真菌感染(IFI）愈来愈多见，主要表现为念珠菌性肺炎、念珠菌血症和肺、鼻窦曲霉病。IFI确诊较为困难，诊断时需考虑宿主、临床表现和微生物检查三方面因素。宿主因素是指患者有真菌感染的易感因素，如外周血中性粒细胞减少（0.5×109/L）、使用强效免疫抑制剂或长期使用类固醇激素、继往有侵袭性真菌感染、HIV阳性或有GVHD病史等。临床表现是指患者持续发热超过96小时而合理的广谱抗生素治疗无效，且有下呼吸道、鼻及鼻窦或CNS感染的症状、体征或影像学检查结果。微生物因素是指痰、鼻窦液或支气管肺泡灌洗液、血液、脑脊液及其它无菌体液中发现真菌感染的微生物学证据，或有真菌感染的组织病理学依据。IFI诊断分确诊(深部组织感染、真菌血症）、临床诊断和拟似诊断三个层次。拟诊需有宿主因素和临床表现，加上微生物因素即可临床诊断，当存在真菌感染的组织病理学依据时即可确诊。血清半乳甘露聚糖(GM)试验阳性支持曲霉菌感染，血清1,3-β-D-葡聚糖(G)试验阳性支持隐球菌以外的其它真菌感染。临床大多数IFI都为拟诊或临床诊断病例，确诊病例很少。应根据真菌感染的类型来选择伊曲康唑、氟康唑、两性霉素B、伏立康唑或卡泊芬净等抗真菌治疗。伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑为唑类抗真菌药，通过破坏真菌细胞膜麦角甾醇的合成而起作用。氟康唑主要用于白色念珠菌感染和隐球菌性脑膜炎的治疗，但对克柔念珠菌、平滑念珠菌和曲霉菌感染无效。伊曲康唑可用于曲霉病、念珠菌病、隐球菌病和组织胞浆菌病的治疗，不良反应较少。伏立康唑抗真菌谱较广、较强，可用于对伊曲康唑耐药的念珠菌病治疗，但可出现视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛以及呼吸功能紊乱等不良反应，有时甚至需要停药。两性霉素B属多烯类抗真菌药，通过结合真菌细胞膜上的麦角甾醇来杀死真菌，抗菌谱广，毒付反应大，可引起寒颤、高热、低钾血症和肾功能损伤等。两性霉素B改变肾小管上皮细胞通透性，致使排氢障碍而增加尿钾排出；也可影响浓缩功能而致肾性尿崩症；还可引起肾血管收缩，导致肾皮质缺血和肾小球滤过率减少，剂量较大时甚至引起不可逆急性肾损伤。唑类和两性霉素都对卡氏肺孢子虫感染无效。卡泊芬净是半合成的棘白菌素类抗真菌药，通过抑制β（1,3）-D-葡聚糖的合成而起作用，毒付作用低，抗菌谱包括多种致病性曲霉菌和念珠菌属，对卡氏肺孢子虫感染也有效，但对新生隐球菌、镰刀霉素属、毛霉菌等无活性。血制品支持是AML治疗的重要一环。应主要根据临床表现来决定血制品的输注。严重贫血或有活动性出血表现的，即使Hb≥80g/L、PLT≥10~20×109/L也要输红细胞或血小板。AML常见凝血功能障碍，特别是APL。但AML出血最主要原因还是PLT减少。APL的血小板应维持在50×109/L以上，非APL患者则应维持在10~20×109/L以上。凝血功能异常时可输注血浆或抗纤溶治疗。因供、受者HLA抗原和红细胞、血小板抗原不同，反复输血可致发热、过敏、非溶血性输血性黄疸（FNHTR）、急性输血肺损伤（TRALI）和红细胞、血小板无效输注等。免疫功能低下或使用氟达拉宾等嘌呤类免疫抑制剂治疗后，反复输血还可能引起输血相关性移植物抗宿主病（TA-GVHD），表现为发热、皮肤红斑、腹泻、黄疸和全血细胞少；尽管发生率仅为0.1~1%，但死亡率≥90%。过滤或紫外线照射可有效降低血制品中的白细胞数，当低于5×106时可使97%以上的患者免于发生HLA同种免疫反应。血制品经20~25Gy的γ射线照射也可有效防止HLA-C类抗原所引发的TA-GVHD。血小板无效输注是AML治疗的难点，与HLA同种免疫反应有关，也与高热、脾大、并发DIC或药物介导的免疫反应有关。对血制品进行过滤、紫外线照射或γ射线照射可有效防止输血相关的HLA同种免疫反应。部分血小板无效输注的患者输HLA配型相合的血小板有效。不同供者来源的血小板集中大量输注也能有效地提高血小板数，这可能是因为其中含有HLA配型相合的血小板，且大量血小板输注也能短暂地降低患者体内的抗体滴度，使随后输入的血小板不被立即破坏。单一供者来源的血小板输注并不一定优于不同供者来源的血小板集中输注。输自身冷存血小板更为有效。化疗后应用IL-11、TPO等可能减少血小板的输注量。可能是由于同种抗体与自身抗体的生物学差异，常规治疗ITP有效的方法，如大剂量皮质激素、切脾、血浆置换和大剂量丙种球蛋白等，对血小板无效输注的患者基本无效。GM-CSF、G-CSF可通过增加S期细胞比例来增强白血病细胞对周期特异性药物的敏感性，也能干扰白血病细胞自泌-旁泌环