药物化学发展简史

第一节药物化学诞生与发展第四节新药开发的途径和方法第五节各主要药物发展史状况第二节药物制剂的发展趋势第三节国内外药物生产及研究状况19世纪，在自然科学分化的基础上，各门经典学科也开始分化。药理学首先从药物学中独立出来，药物化学也开始萌芽。20世纪初，药物化学的基本理论、基本方法、研究对象、应用领域逐步建立和完善。今天，药物化学已发展成为药物学中一门强大的分支，成为专门研究化学药物的结构、理化性质、结构测定、化学制备、结构与药效相互关系、药物作用的化学机理，以及寻求新药途径和方法的一门科学。•一、药物化学的萌芽时期•二、药物化学的奠基时期•三、药物化学的发展时期1.药物化学产生的物质基础马克思说:“化学工业提供了废物利用最显著的例子，它不仅发现了新的方法来利用本工业的废料，而且还利用其他工业的各种各样的废料，例如，把以前几乎毫无用处的煤焦油，变成苯胺紫染料、茜红染料(茜素)，近年甚至把它变成药品。”这些源源不断出现的有机化合物提供了潜在的药品原料。一、药物化学的萌芽时期•有机合成药物的偶然发现使人们意识到:有机化学合成能提供自然界没有的新药物。有机合成工业的发展为药物化学的产生奠定了物质基础。对这类新化学药物的研究必然会导致药物学的分化，药物化学的产生是必然的了。•伴随着有机物质的提纯、分析及合成，有机化学理论逐步建立，至19世纪下半叶，已初步形成了一些科学的概念和理论。•19世纪从实践中形成的一系列有机化学理论，指导人们对染料、香精、药物等有机产品的进一步合成利用。有机化学理论的建立成为药物化学发展的理论基础。2.药物化学产生的理论基础•从18世纪开始，化学家就依靠经验，开始对天然物质进行分析，提制到一些纯净的天然有机化合物。•19世纪发现的具有药效的生物碱有10余种。•这些天然药物成份的分析提纯，大大地丰富了传统药物学的内容，随着研究的深入，科学自身的发展，在药物学学科内部，药物化学分化独立的内在条件亦已成熟。3.药物化学分化的内在条件20世纪初，可以被认为是药物化学奠基的时代。一方面它表现在化学合成药“六O六”第一次成功地用以治疗人类传染病，开创了化学药物的应用领域;另一方面，科学家在早期药物的结构分析和化学合成中建立了药物化学基本理论和基本研究方法。二、药物化学的奠基时期1.化学药物应用领域的开创•19世纪末，已经发现了不少有机化学药物，但它们的合成和使用是零散的、偶然的。这些药大多治疗一些头痛脑热的小毛病，而对当时主要的致病性微生物引起的各种传染病，尚未有有效的治疗药物。科学家和医生们尚未根据医疗的目的和需要主动地进行有机化学药物的合成和制备。1909年，德国医生兼化学家保尔·埃尔利希，把有机砷化合物(试验发现第606号化合物可以杀死梅毒螺旋体)用于治疗人类梅毒螺旋体感染，获得成功，成为药物化学的奠基者。这是第一个根据医疗的需要而设计并且人工合成的药物。它的成功为药物化学开拓了广泛的应用前景。2.药物化学基本理论的奠基•19世纪末和20世纪初，化学家在合成药和天然药的研究过程中，逐渐形成了药物化学的基本理论。•在大量感性认识的基础上，人们必然会考虑为什么类似的化学药物会产生类似的药效，开始提出了化学有效基团与药理作用相互联系的初步思想，“沙罗原理”便是当时著称的一种。•随着科学的发展，人们的理论认识深化了，导致了药物构效关系理论的建立。古柯碱的作用和结构的研究即是一例。•一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有一些特殊的结构，包括特殊基团，是发挥药效必需的，具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。在这一理论思想指导下，局麻药的合成进展很快，在1910-1938年之间，共有28个局麻药被合成出来。3.药物化学基本方法的奠基•20世纪初，药物化学结构研究的基本方法形成，即利用官能团反应预测药物的各个基团;利用化学降解法将药物分解成较小分子;利用各种分析手段测定小分子结构;最后，必须用化学合成的方法证明药物结构的准确性。•许多药物基本结构的合成方法，就是经化学家多次实践，逐步形成完善，得到公认后，作为经典方法指导相似结构药物的合成。1.构效关系理论的发展应用2.药物结构测定技术的发展3.药物化学合成的发展1.构效关系理论的发展应用构效关系指药物的化学结构，包括基本骨架、立体构型、活性基团、侧链长短与药理作用之间的特定关系。它是药物化学最基本的核心理论。吗啡类药物的研究十分典型地反映出构效关系理论发展的轨迹。20世纪初这一理论概念初步形成20世纪30年代以后构效关系理论深入到立体结构的层次，认识到分子的空间排列及距离、分子的几何构型、光学构型、电子等排等性质均与药理作用有关。50年代后抗癌药、抗代谢药、受体拮抗剂等一系列药物的出现，又使构效关系的研究深入到药物如何到达作用部位并与受体相互作用的分子生物学水平。构效关系理论对新药研究有很好的指导作用。在抗疟药、非甾体抗炎药、抗组胺药、精神药物等一大批新药的研究中，科学家就借鉴了已有的药物构效关系规律，自觉地进行实验设计，有目的地进行合成筛选。构效关系理论的应用2.药物结构测定技术的发展随着现代化学的发展出现了新的分析仪器和技术。光度分析法、电化学分析法、色层分析法、分子结构测定技术、核磁共振技术、X射线结构分析等技术大大提高了药物结构测定的手段。二、三十年代化学家已成功地测定了奎宁、维生素C、维生素B2,甾体骨架、维生素B,维生素A等一大批药物的化学结构。到四、五十年代已能测定具有复杂立体构型的药物结构，如番木鳖碱、青霉素(1948),利血平、维生素B12等。20世纪结构测定技术应用最有影响的范例当属用X射线衍射法分析青霉素、维生素B12的结构。60年代以后已基本阐明了胰岛素(1969)等蛋白质药物的化学结构。3.药物化学合成的发展磺胺药的合成短短的五年时间，磺胺药的种类超过一干种青霉素的合成20世纪药物化学突出的成就之一甾体激素的药物合成计划生育药、抗炎药甚至中枢神经兴奋药、降压药的合成也得益于甾体激素合成的研究20世纪最负盛名的药物化学家罗伯特·伯恩斯·伍德沃德（1917一1979美)。1944年，合成了喹啉碱，证实了化学界30余年无法定论的奎宁的结构问题1948年，测定了番木鳖碱的化学结构1957年，伍德沃德合成了羊毛甾醇1952年，他首次提出二工茂铁的夹心结构，创造了金属络合物化学的新理论，获1965年诺贝尔化学奖1976年，完成了维生素B12的全合成构效关系、组合化学、生物学及细胞生物学的发展使化学药物设计更合理、目的性更明确、成功率更高。过去存在的、大量的需要药剂学家解决的问题，如吸收、溶解度、靶向等在药物形成阶段即已完成。1、药物化学对药剂学的挑战2、制剂处方及工艺设计程序化、标准化随着辅料的标准化和制药设备的计算机化，制剂处方及工艺实现人工智能系统控制，大部分剂型和制剂实现程序设计，计算机操作员即可完成原来需由药剂学家解决的问题。3、药物设计药物传输系统设计理论和技术新型口服缓释及控释系统的设计、靶向给药系统的靶点寻找和定位、无损伤性的其它途径给药系统的设计及方法学研究。4、生物技术的发展对药剂学的挑战随着生物技术的迅速发展；生物大分子药物品种迅速增加，对非注射给药剂型的要求增加，尤其是安全的、无损伤性的口服给药途径和经皮给药途径剂型的研究是发展的重要方向。5、基因治疗载体系统基因治疗利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常灭活病毒、脂质体和其它微粒是常用载体系统，该传输系统的设计是实现基因有效转移并顺利发达的重要一环。6、生物芯片成为药物制剂重要组件生物芯片（就是在一块玻璃片、硅片、尼龙膜等材料上排布上生物样品即生物探针）是生物医学领域的革命性突破，可实现生物快速检测。生物芯片的规范化、精确化和实用化已成现实并将广泛应用于生命科学、医药研究、环境保护和农业等领域。生物芯片的出现将加速基因疗法的发展，大大提高人类基因的破译速度。生物芯片、电脑芯片和微传输系统的完美结合，将实现生物传感、信息控制和反馈、药物传输的一体化。7、中药剂型现代化中药剂型现代化取决于中药复方的体内外物质基础和药效学基础与中药理论的有机结合。第三节国内外药物生产及研究状况国内外药物生产及研究状况一、我国化学药物生产现状二、化学合成药物研究的现状三、世界合成新药研究的现状与发展趋势一、我国化学药物生产现状自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，以每年约20％的发展速度递增，医药工业总产值由1978年的64亿元增加到2000年的2330亿元。我国大中小规模的化学制药厂4000余家，可以生产24大类原料药1400余种，制剂4000余种。我国的化学药物品种比较齐全，可满足临床需要，原料药出口在国际市场也占到了相当的比重。但与发达国家相比，我国的医药总产值还相当低，有待发展。二、化学合成药物研究现状1、科研经费严重不足2、科研人才水平低，创新人才匮乏3、合成药物研究选题立项水平差4、制剂研制水平低2.1科研经费严重不足医药工业规模太小，中小企业居多，大多企业无优势品种，生产利润低微，一般挣扎在盈亏平衡线上。因此根本无力创建自己的研发体系。大多数企业由于资金不足，连基本科研仪器也很难配齐，仪器落后，技术落后，根本不具备仿制国外专利药品的能力。2.2科研人才水平低，创新人才匮乏大专院校，科研院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，也致力于合成新药的研究。但在化学合成药物的研究上，几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期的）之路。2.3制剂研制水平低技术落后，辅料品种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力差，难以进入国际市场。而先进国家的医药总产值则主要来源其制剂产品的全球销售。三、世界合成新药研究现状与发展趋势2015年，全球在研新药数量为12300个，全球具有在研项目的制药公司数量达3286家。我国共有105家企业涉足原研药品开发，而2014年该数字仅为85家。近年上市的新产品种中，抗感染药物、心血管药物、中枢神经系统用药，抗癌药物占主导地位。由于发现药物新分子本体的难度越来越大，世界各大制药公司药物研究机构均加大投资力度，发展高新技术，借助于高新技术寻找新的药物新分子本体。3.1通过利用分子生物学、结构生物学、电子学、波谱学、化学、基因重组、分子克隆、计算机（图形，计算，检索和处理技术）等技术，研究生物靶分子与药物小分子之间的相互作用，对这些修饰的或创新的药物小分子进行有目的筛选，从而发现新药，并对其进行系统的研究。3.2组合化学方法发现新药组合化学的优点在于可以用较短的时间合成大量不同结构的化合物，克服了过去只从动植物或微生物中分离提纯的天然产物作为药物先导结构的局限性，为发现药物先导结构提供了一种快捷的方法。3.3先进合成技术声化学合成、微波化学合成、电化学合成、固相化反应、纳米技术、冲击波化学合成等先进的合成技术，选择新型催化剂，研究环境友好合成工艺技术以及新型高效分离技术，用这些新的技术改造现有合成药物的生产工艺也是合成药物研究的发展趋势之一。知识产权保护规则给我国合成创新药物带来了严峻的挑战，但同时也给我们带来了新的机遇，这一压力将会将我国的合成新药研究逼上自主创新之路，将会迫使我们努力缩短与发达国家的差距，最终促使我国合成创新药物的技术走在世界的前列。新药开发的途径和方法一、寻求新的模型化合物，确定显效化学结构，获得新结构的化合物，称作类型衍化。二、在某一确定模型化合物基础上，寻求系列中最佳化合物，称作最佳化合物设计或系列设计。系列设计为类型衍化的继续和发展；类型衍化则为系列设计开辟新的设计条件和领域，两者相辅相成，各有其重要作用。一、类型衍化：模型化合物，就是可以用来作为进行结构修饰和结构改造的模型，从中可获得预期药理作用的药物。随着多种模型化合物化学结构的剖析，选择可能的显效化学结构，确定合成对象，进行合成与药效筛选，进而确定显效结构及新的模型化合物。以某种或多种模型化合物为对象，从受体模式等药理作用、构效关系(SAR)一般规律及QSAR方法、分子特征分析与三维立体结构选择等方面进行显效的基本结构与三维立体构