抗生素氨曲南类介绍

前言单胺菌素又称单环β-内酰胺(Monobactam)，是一类新的β-内酰胺类抗生素，其特征为在β-内酰胺的N(1)位具有一个磺酸基。由于单胺菌素的结构比青霉素和头孢菌素简单，其化学性质比碳青霉烯稳定，所以目前全合成的单环菌素已经有两个进入临床使用，分别为氨曲南(Aztreonam)和卡芦莫南(Carumonam)。卡芦莫南对各种革兰氏阴性菌具有很强的抗菌活性，包括假单胞菌(pseudomonasaeurginosa)，并对染色体和质粒介导的β-内酰胺酶具有很高的稳定性。对各种β-内酰胺酶的稳定性比头孢甲肟和头孢哌酮优，它对β-内酰胺酶的诱发作用很弱。因此，对β-内酞胺酶产生菌或非产生菌，能发挥同样的强抗菌活性，卡芦莫南对包括绿脓杆菌的革兰氏阴性菌的抗菌活力，比己有的β-内酞胺类注射剂都强。1981年日本武田制药公司(TakedaPharmaceuticals)首次从细菌种中发现了单环β-内酞胺抗生素Sulfazecin，由于天然的单胺菌素的抗菌活性弱，为了努力地提高效价，研究者们对其构效关系做了大量的工作。故以Sulfazecin为骨架进行化学改造而得到的新的注射用单环β-内酞胺类抗生素卡芦莫南。卡芦莫南(CRMN，AMA-1080，Ro-17-2301)的商品名为Amasulin，于1988年在日本上市，批准用于治疗大肠杆菌、拘椽酸杆菌属、克雷白菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、绿脓杆菌及嗜血流感杆菌等引起的感染，呼吸道感染、泌尿系统感染、胆管炎、胆囊炎、腹膜炎及败血症等，在临床上受到了很高的评价。本品目前国内没有进口，但由于其价格昂贵，该化合物合成步骤多，反应时间长，后处理繁琐，所需试剂昂贵，产率低等原因，目前也没有其他厂家申报本品种。因此，卡芦莫南具有广阔的市场前景并具有良好的商业开发价值。卡芦莫南的合成是由其侧链和母核在四氢呋喃的水溶液中发生酰化反应，然后在N-甲基二硫代氨基甲酸钠的水溶液中脱氯乙酰基即得。由于其侧链2-(2-氯乙酰胺基-4-噻唑基)-(Z)-2-[1-甲基-l（对硝基苄氧羧基)乙氧亚胺]乙酸氯盐酸盐的合成目前己经比较成熟。因此，卡芦莫南的合成的难度主要在于其手性内盐即母核(3S，4S)-3-氨基-4-氨甲酰氧甲基-2-氧代氮杂环丁酮-1-磺酸钠的合成。在此前提下，作者对其工艺进行了探索并进行了适当的改进，旨在寻找一种科学、方便、经济的合成路线，使之有利于工业化生产。课题设计结语本论文探索了卡芦莫南手性内盐的合成方法，以廉价易得的L-苏糖酸钙为原料经14步反应合成了目标化合物。克服了文献需要采用HPLC和柱层析纯化的缺点，最终以5.41%的收率得到了目标化合物即手性内盐16(文献报道3.25%)。为进一步研究卡芦莫南的合成工艺研究打下了基础。作者对L-苏糖酸钙的溴代反应的条件(投料比、溴化氢的冰醋酸的浓度、反应时间和反应温度)进行了详细了考察，大大降低了溴化氢的使用量，降低了成本。并在L-苏糖酸钙中加入适量的稀释剂，简化了投料，优化了该工艺，反应收率高达93.6%(文献报道为65%)，并简化了加料方式。对取代的甲磺酸酯环合形成β-内酞胺环的方法进行了摸索，对其环合条件进行了考察，发现使用1，2-二氯乙烷的碳酸氢钾的碱水溶液回流，既有利于立体特异性形成β-内酞胺环，又能水解氯乙酰基。作者对路线中的氨甲酰化进行了探索，发现使用氯磺酰异氰酸酯作为氨甲酰化试剂，既避免了使用昂贵的氯乙酰异氰酸酯，和N-甲基二硫代氨基甲酸钠会给催化氢化造成中毒。又避免了反应中使用一类溶剂二氯乙烷。该方法条件温和，操作简单，试剂易得，适合于实验室小量制备，该方法用化合物12的氨甲酰化未见文献报道;利用二氯磷异氰酸酯氨甲酰化，收率可达36.4%(文献未报道其收率)。在氨甲酰化完毕后，用廉价易得的731#阳离子交换树脂代替了文献的AG50W-A4（Na+)，大大降低了工艺的成本。综上所述，本论文详细地对卡芦莫南手性内盐的合成路线和工艺进行了研究，所设计的合成路线可操作性强，工艺成本低，所用原料廉价、易得，反应过程较易控制，条件温和，反应周期短，适合于大量制备。所设计的另一条路线即以维生素C为原料，经过staudinger反应环合构建光学纯的β-内酞胺环的方法正在探索之中。非典型β-内酞胺抗生素的研究现状与进展抗生素对人类的健康产生了深远的影响，也是世界上销售量最大的一类药物之一，其中非典型β-内酞胺抗生素几乎占了所有抗生素一半的数量。根据现在β-内酞胺类抗生素结构的不同，非典型β-内酞胺抗生素可分为碳青霉类、青霉烯类和单环β-内酞胺类抗生素。特别是其中的碳青霉烯类抗生素，由于其具有抗菌谱广，优良的临床疗效和全安性使得该类药物成为当前治疗重症感染的一线用药。本文对近年来非典型β-内酞胺抗生素作了较为全面的综述。前言部分，着重阐述了抗生素的概念，其余部分对各种新的非典型β-内酞胺药物的抗菌活性、抗菌谱、对耐药菌株的活性、稳定性以及药代动力学性质进行了阐述。自从Fleming1929年发现第一个抗生素----青霉素到现在已有半个多世纪。这半个世纪以来，抗生素为人类健康作出了卓越的贡献，并推动了发酵等微生物工业的发展，它对生物学、化学、药学、分子生物学等许多科学的发展都具有非常重要的作用。随着抗生素领域的迅速发展，“抗生素”一词的含义也不断在扩充。早在1942年，链霉素的发现者Waksman就给抗生素下了如下定义:“微生物在代谢过程中产生的具有抑制它种微生物生长的化学物质称为抗生素(Antibiotics)。最初，我国学者曾将Antibiotics意译为抗生素，到了50年代中期，临床上应用的青霉素、链霉素、氯霉素、金霉素、土霉素、四环霉、红霉素等都是抗菌的，上述定义无疑是合适的，当时鉴于上述这种情况，又改译为“抗菌素”，并且延用到80年代初。后来，由于抗寄生虫、抗肿瘤等抗生素不断发现，其作用己超出抗微生物的范围，所以改为“抗生素是在低浓度下能选择性地抑制或杀死它种微生物或肿瘤细胞的微生物的次级代谢产物。”由于若干抗生素可用化学方法合成，如氯霉素、环丝氨酸等，50年代后期又分离出青霉素的主核6一氨基青霉烷酸(6-APA)，继而又得到头孢菌素主核7-氨基头孢烯酸(7-APA)，并由此出发经结构修饰获得了多个系列有特色的半合成的青霉素与头孢菌素，其它抗生素的结构修饰也陆续取得了进展，也为寻找新的抗生素开辟了另一条有效的途径。为了反映上述的发展，又将抗生素的定义改正为“抗生素是在低浓度下，能选择性地抑制或杀伤它种微生物或肿瘤细胞的微生物次级代谢产物和采用化学或生物学等方法制得的同类化合物与结构修饰物。为了适应发展的需要，我国于1981年的第四届抗生素学术会议上决定，将“抗菌素”重新改称为“抗生素”。其中的非典型β-内酞胺类抗生素与细胞壁的合成有关的青霉素结合蛋白(PBPs)通过共价键结合而抑制细胞壁的合成，选择性好，是一类重要的抗感染药物。随着科技的进步和人类对抗生素的不断深入，非典型β-内酞胺类抗生素在化学结构上，已经发展到碳青霉烯(Carbapenem)、青霉烯(Penem)、氧青霉烷(Oxypenem)、和单环β-内酞胺(Monobactam，在抗菌作用上，由仅对革兰氏阳性菌与少数革兰氏阴性菌有效发展到对绝大多数细菌都有较强的作用。一．青霉烯类抗生素碳青霉烯是一组新型β-内酰胺抗生素，与传统的青霉烷结构的抗生素相比，其母核五元环上由碳代替碳青霉烯类了硫，且2，3位之间存在一个碳碳双键，另外，其6位轻乙基为反式构象。由于抗生素独特的作用机制和极大的临床应用价值，致使该类药物的研究在近年来取得了长足的进展。众所周知，碳青霉烯(carbapenem)类抗生素是20世纪70年代发展起来的新型结构的β-内酰胺类抗生素。1976年，Merkc科学家从卡特利链霉菌(Streptomycescattleya)发酵液中分得具有强广谱活性的碳青霉烯抗生素硫霉素(Tthienamycin)，其结构区别于青霉素的青霉烷环，1位碳原子代替硫原子，并在五元环的2、3位原子间有一双键，是历史上的第一个碳青霉烯，它的出现是碳青霉烯开始被广泛研究的标志。而后又发现了多种链霉菌产生的这类化合物。它的母核为碳青霉烯。由于侧链上的3位硫乙胺基使得硫霉素对铜绿假单胞菌的活性，羟基使硫霉素对多种β-内酰胺酶稳定，大肠杆菌、肺炎杆菌、阴沟杆菌、绿脓杆菌和脆弱类杆菌所产生的β-内酰胺酶均不能破坏它，因此显示了很强的抗菌活性。但是侧链上3位氨基具有强碱性是引起β-内酰胺环胺解的重要原因。而高浓度的硫霉素溶液及固体状态下极不稳定，当浓度超过5-7mg/ml时即发生破坏。因此，硫霉素不能直接应用于临床，必须对其进行化学修饰。亚胺培南/西司他丁(Imipenem/Cilastatin)亚胺培南/西司他丁(Imipenem/Cilastatin):亚胺培南(imipenem)是在硫霉素的基础上进行化学结构修饰的衍生物。为硫霉素的眯基衍生物，是美国MerkSharpDohme公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗生素。是目前评价最高的抗菌药物之一。1979年研制开发，1984年11月首次在德国、奥地利上市，其商品名称为Zienem;1985年在瑞士上市，1986年在瑞典上市，1987年在芬兰、日本等国上市，1991年在我国首次注册，其商品名为泰能(Tienma)，目前已列入国家医疗保险品种目录。由于本品合成工艺难度大，尚没有实现国产化。亚胺培南/西司他丁(Imipenem/Cilastatin)，别名有亚胺硫霉素一西拉司丁钠，伊米配能一西司他丁钠，伊米配能一西拉司丁钠，泰宁，Primaxin，Tienam，Nformimidoyl-thienamycin，MK-0787等。亚胺培南为白色至浅茶色结晶性粉末，不引湿，遇紫外线易变质，略溶于水，微溶于甲醇。西司他丁为类白色无定形物，有引湿性，极易溶于水或甲醇。亚胺培南单独使用时能被肾脱氢肤酶1(DHP-1)代谢灭活，代谢产物产生肾毒性，因此临床上亚胺培南与肾肽脱氢酶I抑制剂即西司他汀(cilastatin)组成复方使用，二者以1:1比例组成复方制剂。西司他丁为肾肽脱氢酶-I(DHP-I)的抑制剂，它与DHP-I结合力要比亚胺培南与DHP-I的结合力强约30000倍。西司他汀本身不具有抗菌活性，也不抑制p-内酸胺酶，也不具有拮抗亚胺培南活性的作用，它是通过阻碍肾肤酶-1的作用，阻断亚胺培南在肾脏的代谢，从而减少了亚胺培南的肾毒性。亚胺培南/西司他丁(Imipenem/Cilastatin)是目前抗菌活性最强，抗菌谱最广的优秀抗生素之一，临床效果非常惊人，也是近年来在抗生素领域取得的新成果。该药具有对β-内酰胺酶稳定，对绿脓杆菌、大肠杆菌等革兰氏阴性菌产生的p-内酰胺酶显示抑制作用，抗菌谱广等特点。它不仅解决了硫霉素的化学不稳定性，而且进一步提高了其抗菌活性。亚胺培南几乎能耐所有主要类型的β-内酰胺酶，与细菌的大多数青霉素结合蛋白(PBPs)有较强的结合力，特别与PBP2优先结合，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，体内分布广。它属广谱抗生素，对革兰氏阳性及阴性包括厌氧菌有广谱抗菌作用，特别对金黄色葡萄球菌、类链球菌、绿脓杆菌及脆弱拟杆菌显示的抗菌活力比头孢唑肟、头孢哌酮等第三代头孢烯类药物强得多。亚胺培南/西司他丁钠临床上用于严重的和难治的革兰氏阴性菌、阳性菌及厌氧菌和需氧菌的感染。偶有胃肠道反应如腹泻、呕吐，和过敏反应如皮疹、发热、痰痒、尊麻疹等反应。帕尼培南/倍他米隆(Panipenem/Betamipron)1993年，第二个碳青霉烯类抗生素在日本投放市场，即帕尼培南/倍他米隆(Panipenem/Betamipron)，其商品名为可倍宁，该药于1985年试验成功，1993年12月在日本上市。商品名为Carbenin(CS-976，CS-533，PAPM)。是日本三共(sankyo)株式会社研究开发的一种碳青霉烯抗生素，三共公司开发了本品后，发现它有一定的肾毒性，后来发现一些氨基酸能降低碳青霉烯的肾毒性，于是以兔的肾为模型，对许多氨基酸