Ch4.2 临床试验统计分析概要

临床试验统计分析概要上海交通大学基础医学院生物统计学教研室[e-mail]教材第10-15章本讲义参考了诸多教授见解：苏炳华、ShawT.Chen、姚晨、IrvingK.Hwang、夏结来、PaulChang、YusongChen…提纲统计分析计划书统计分析数据集统计分析内容统计分析时应注意的问题DeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]统计分析计划书统计分析计划书由生物统计学专业人员起草，并与主要研究者商定，其内容比试验方案中所规定的统计分析更为详细统计分析计划书上应列出统计分析集的选择、主要指标、次要指标、统计分析方法、疗效及安全性评价方法等按预期的统计分析结果列出统计分析表备用DeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]统计分析计划书统计分析计划书应形成于试验方案和病例报告表完成之后。在临床试验进行过程中，可以修改、补充和完善。在盲态审核时再次修改完善。在第一次揭盲之前必须以文件形式予以确认，原则上此后不能再作变动。DeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]统计分析数据集DeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]定义分析数据集用于统计的分析集需在试验方案的统计部分中明确定义，并在盲态审核时确认每位受试者所属的分析集，并用文件的形式写出结果，以备数据锁定后统计分析使用。在定义分析数据集时，需遵循以下两个原则：①使偏倚达到最小②控制I类错误的增加DeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]意向性分析原则意向性分析原则（lntention-to-treat,ITT）：是指基于有治疗意向的受试者（即计划好的治疗）而不是实际给予治疗的受试者进行评价的处理策略。是可以对结果做出评定的最好原则。其结果是随机到每一个处理组的病人即应作为该组的成员被随访、评价和分析，无论他们是否依从计划的处理过程。DeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail](ITT)PrincipleICHE9GlossaryIntention-to-treatprinciple-…Ithastheconsequencethatsubjectsallocatedtoatreatmentgroupshouldbefollowedup,assessed,andanalyzedasmembersofthatgroupirrespectiveoftheircompliancewiththeplannedcourseoftreatment.”[e-mail]edAnalyzeallpatientsrandomized,regardlessofcompliancetoassignedinterventionAnalyzealleventsinthefollow-up,[e-mail]——FAS根据意向性分析（ITT）的基本原则，主要分析应包括所有随机化的受试者。即需要完整地随访所有随机化对象的研究结果，但实际操作中往往难以达到。因此，常采用尽可能接近按意向性分析原则的理想的受试者集——FASDeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]全分析集全分析集（FullAnalysisSet,FAS）：是指尽可能接近符合意向性治疗原则的理想的受试者集，尽可能包括所有经随机化分组进入临床试验的病例。该数据集是从所有随机化的受试者中以最少的和合理的方法剔除受试者后所得分析人群。至少服用过一次试验药物，并有治疗后至少一次主要指标观测值的病例。一般只有在导入期中被排除而入组或者入组后没有任何的随访数据才能从FAS人群中排除。DeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]符合方案集符合方案集（PerProtocolSet,PPS）：又称有效病例、有效样本、可评价病例样本。是全分析集的一个子集，由充分依从于试验方案的病例子集所产生的数据集。依从性包括以下一些考虑，如：所接受的治疗、主要指标测量的可行性以及未对试验方案有大的违反等。对于因无效脱落或有效提前终止的病例将纳入PPS分析集中。一般是指全分析集中符合下列三个条件的受试者。主要指标的基线值完备、完成CRF规定填写内容不违背方案，通过入选排除标准，未合并使用方案所规定的禁止用药依从性好DeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]安全性数据集安全性数据集（SafetySet,SS）：安全性数据集包括服用过至少一次试验药物并进行了至少一次安全性评估的所有随机化入组的病例。用于安全性与耐受性评价时。DeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]三类统计分析数据集及其关系由完成且符合方案中各统计分析数据集项规定的病例构成，简称PP集符合方案数据集Per-ProtocolSet全分析数据集FullAnalysisSet安全性数据集SafetyAnalysisSetDeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]条件的病例构成，简称三类统计分析数据集及其关系统计分析数据集遵照ITT原则，由符合入组符合方案数据集Per-ProtocolSetFAS集或全数据集全分析数据集FullAnalysisSet安全性数据集SafetyAnalysisSetDeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]三类统计分析数据集及其关系统计分析数据集符合方案数据集Per-Protocol由使用过实验药物并至少做个一次随访且至少有部分安全分析数据集全性数据记录的病例构成，简称SS集安全性数据集SafetyAnalysisSetDeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]不同数据集的作用安全性分析应使用安全性分析人群全分析集：在很多临床试验中全分析集所得的结果是保守的，它常会对治疗效果作出保守的估计，但是这种估计更能反映药物正式上市后的实际疗效。符合方案集，按照符合方案人群分析，可以显示试验药物按规定的方案使用的效果。但是由于符合方案集从全分析集剔除了一些受试者（例如：违背方案，依从性差的受试者）这样做的结果易导致过高估计药物的疗效，造成比正式上市后的疗效偏大。DeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]不同数据集的作用在确证性试验中，对药物的有效性评价时，宜同时用全分析集和符合方案集进行统计分析。当以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信性。当不一致时，应对其差异进行清楚的讨论和解释。如果从符合方案集中排除受试者的比例太大，则对试验的总的有效性会产生疑问。DeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]统计分析内容DeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]人口统计学和基线（BaseLine）首先采用全分析集分为试验组和对照组描述人口学和基线数据，其次，当还需采用符合方案作为主要分析时，也需列出。人口统计学资料包括年龄、性别、种族等。与疾病有关的基线值包括病程、病期、病情严重程度，重要指标的基线值、伴随疾病、相关的既往疾病、既往治疗和仍需继续的伴随治疗。其他可能影响治疗结果的因素（如体重等）。其他可能相关的指标（如吸烟、饮酒等）。以上可比性比较应该用分组表达，有必要时还要分中心表达，尤其是较大中心的试验结果。有效性分析对于主要疗效指标，次要疗效指标需作出处理间的比较。列出不同治疗组间差值估计（点估计、区间估计）和假设检验结果。多中心试验需考虑中心效应。DeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]必须避免的误解H0:μA=μBH1:μA≠μBP0.05,不拒绝H0，无统计学意义二者等效DeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]研究目的——比较类型的关系优效性设计（比对照好）安慰剂对照、剂量组间对照、阳性对照H0:μT-μC≤0H1:μT-μC0非劣效设计（不比对照差）阳性对照H0:μT-μC≤-ΔH1:μT-μC-Δ等效性设计（与对照相当）阳性对照（仿制、改变剂型、改变给药途径）H0:|μT-μC|≥ΔH1:|μT-μC|Δ参考阅读：《医学统计学及SAS应用》第14章P389-390DeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]123456可信区间方法判断组间疗效差别的95%CI试验编号结论1信息欠缺2劣效(临床意义)3非劣效(临床意义)4等效(临床意义)5优效(统计学意义)6优效(临床意义)﹣△对照组为优0△试验组为优Δ为临床意义界值DeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]安全性分析临床试验中安全性评价是非常重要的一个方面在临床试验的早期，这一评价主要是探索性的，且只对毒性明显的表现敏感在后期，药物的安全性情况一般通过较大的样本来更加全面的了解。后期的对照试验，是一个重要的以无偏的方式探索任何新的潜在的药物不良反应的方法安全性指标事先估计：基础实验和同类药文献，设计观测指标；构成安全性评价的资料主要来源于临床不良事件、实验室检查（包括临床化学、血液学）、生命指征等DeparmentofBiostatistics,SJTU,[e-mail]安全性分析按照ICHE3文件规定应该从三个方面对安全性数据进行分析：用药程度，包括试验药、对照药的用药人数、持续时间、用药剂量等。不良事件，不良反应的描述，包括实验室数据的改变。重要不良事件、严重不良事件。不良事件：指在临床观察中所发生的任何意料外事件，这种事件不一定与研究药物有关，它包括：（1）存在的伴随疾病加重（2）治疗过程中新发疾病DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine不良反应[e-mail]安全性分析严重不良事件（SevereAdverseEvent）