浅谈Treg细胞20180104

浅谈Treg细胞Treg细胞的概述•19世纪60年代后期Nishizuka和Sakakura提出Treg细胞假说，70年代前期由Gershon和Kondo证实•Treg细胞是一类具有免疫负调节功能的T细胞亚群，约占外周血CD4+T细胞的5%-10%•大多数组成型高表达IL-2R（CD25）和Foxp3•nTreg细胞由胸腺产生，iTreg细胞由外周CD4+T细胞分化而来Treg细胞分型及特征Treg其他：CD8+CD28-T细胞、Qa-1限制性CD8Treg细胞、DNTreg细胞Tr1细胞Th3细胞FoxP3+FoxP3-iTregnTreg•来源于胸腺，在经历阳性选择后TCR与mTEC（小鼠胸腺上皮细胞）所表达的异位自身肽-MHC复合物结合，通过释放抗凋亡分子逃脱阴性选择，并处于失能状态，分化为nTreg•能识别自身抗原，需双信号活化，依赖细胞间(T-T和T-APC)接触，一般无需细胞因子•功能特征：具有天然的免疫抑制作用，抑制CD4+和CD8+T细胞活化、增殖，抑制初始细胞和记忆T细胞，抑制单核细胞和DC自然调节性T细胞（nTreg）•nTreg表型特征为CD4+CD25+•特征性标志：FoxP3，LAG-3（lymphocyteactivationgene3），neuropilin-1（Nrp1）•高表达CD5、L-selectin、CD45RO•低表达CD45RC、CD127，不表达CD69•可同时表达CD38、CD62L、OX-40L、CD103、CTLA4、GITR、TNFR2、TGF-βR1、galectin-1、Ly6、4-1BB、PD-1自然调节性T细胞（nTreg）nTreg特征性标志的意义•FoxP3：无论胸腺及外周，均参与Treg细胞分化、发育的关键调节分子•LAG-3（lymphocyteactivationgene3），与CD4分子同源，具有负调节功能，通过细胞接触抑制静息T细胞增殖，与未成熟DC的MHCII类分子结合阻止成熟•neuropilin-1（Nrp1），属于VEGF受体家族成员的共受体，其他T细胞亚群活化时显著下调，但nTreg没有影响•其他：CD134、CD39、CD73（诱导性）调节性T细胞（iTreg）FoxP3+iTreg细胞：•在外周，经抗原刺激活化后，由TGF-β诱导初始细胞产生，抑制作用依靠分泌细胞因子•细胞表面标志CD4、CD25，主要产生IL-10、TGF-βFoxP3-iTreg细胞：•Th3细胞主要位于粘膜，抗原刺激后产生TGF-β、IL-4等因子诱导分化，功能为调控粘膜免疫和口服耐受。•Tr1细胞：在IL-10、不成熟DC反复刺激等调节下诱导分化，高表达IL-10，中表达TGF-β、IFNγ等。（诱导性）调节性T细胞（iTreg）FoxP3-iTreg细胞：•CD8+CD28-T细胞：抑制自身反应性CD4+T细胞活性•Qa-1限制性CD8Treg细胞：TCR识别非经典I类分子（小鼠为Qa-1，人体为HLA-G）提呈的自身抗原肽，参与自身免疫疾病的发生•DN（双阴性）Treg细胞：主要作用于效应性CD8+T细胞，可引导移植耐受和缓解自身免疫病。（诱导性）调节性T细胞（iTreg）Treg细胞发育、成熟的影响因素•体外实验表明，TGF-β、IL-2和视黄酸能够促进Treg细胞分化、发育•鞘氨醇1-磷酸受体1（S1P1）通过激活下游Akt-mTOR激酶，阻断Treg细胞的发育和功能Treg细胞的可塑性•活化的Treg细胞具有很强的可塑性•Treg细胞可塑性是根据局部的免疫微环境做出的适应性调整Treg细胞的功能•Treg细胞对免疫应答各个阶段均有影响，抑制范围涉及大部分免疫细胞•抑制效应T细胞的增殖和细胞因子的分泌•介导B细胞失能及阻止抗体产生•抑制APC共刺激分子、抗原呈递分子和炎症因子的表达并削弱APC刺激T细胞应答的能力Treg细胞的功能Treg细胞免疫抑制机制•组成性表达CTLA-4和跨模型TGF-β，通过细胞间直接接触而下调靶细胞IL-2Rα，抑制增殖•分泌IL-35、IL-10、TGF-β等细胞因子，发挥免疫抑制作用•通过颗粒酶A、颗粒酶B和穿孔素途径溶解CTL和NK细胞•表达IL-2高亲和力受体，竞争性消耗IL-2•Treg细胞表面CTLA-4和DC表面CD80、CD86结合，抑制DC成熟及抗原提呈功能。此外，通过分泌IL-35诱导DC表达PD-L1，促进抑制性DC产生Treg细胞与肿瘤不良预后•Treg细胞在各种肿瘤患者外周血中比例升高•研究显示，外周血和肿瘤组织中的Treg细胞涉及肿瘤的免疫逃逸•癌症患者外周血或肿瘤组织中的Treg细胞较正常人更具有抑制性•肿瘤组织中Treg升高提示生存和治疗不良预后•肿瘤细胞分泌相关因子如趋化因子CCL22，介导Treg细胞迁移，产生免疫逃逸•未成熟DC在肿瘤发展过程中被招募到引流淋巴结中，通过TGF-β促进nTreg增殖•肿瘤胞外囊泡通过影响Treg细胞介导免疫逃逸Treg细胞与肿瘤不良预后Treg细胞与肿瘤良好预后•有些文献报道Treg细胞不具有预测价值•某些肿瘤中Treg细胞能够抑制肠道肿瘤相关性菌群，从而改善预后•一些非实体瘤研究认为Treg细胞升高提示良好预后Treg细胞与肿瘤预后的几种观点•通过抑制肿瘤相关性菌群改善预后•肿瘤局部FoxP3+Treg细胞相对丰度•Treg细胞数量、相对丰度、局部位置及分布•依赖于局部环境因素，如感染情况、肿瘤产物、局部细胞因子等•Treg细胞主要致力于局部免疫平衡•目前Treg治疗在肿瘤相关性研究中均没有明显突破肿瘤组织中的Treg细胞与Th17•Treg细胞和Th17细胞关系复杂•Th17细胞和Treg一样，常聚集在人肿瘤组织•Th17细胞能对肠道菌群产生应答，也能促进肿瘤生长•Treg细胞通过分泌IL-10抑制Th17来调控对炎症性免疫应答的调控•在IL-6、IFN-γ、IL-12、IL-4等促炎因子存在情况下，TGF-β将诱导初始细胞转为Th17，而非Treg小结•Treg细胞可来源于胸腺，也可由外周产生•主要分为nTreg和iTreg，还有许多亚群•特征性的表型为CD4+CD25+FoxP3+•具有很强的可塑性，主要抑制免疫细胞功能，影响范围广泛，涉及大部分免疫细胞•作用机制复杂多样，包括细胞接触依赖和细胞因子作用两种模式•对肿瘤的影响褒贬不一，有效的评价方法尚待探索个人尚未解决的问题•Treg细胞受免疫微环境中其他因素的调控过程及机制？具体有哪些因素？•哪些机制能够介导Treg细胞凋亡？•Treg细胞在免疫应答各阶段表面marker的变化？•Treg细胞是依据细胞表面marker特征做出的人为分群，由于它的功能不确定性，是否还能进一步进行亚分群？