第40章(1)大环内酯类与林可霉素类抗生素

大环内酯类及其他类抗生素主要内容：第一节大环内酯类第二节林可霉素及克林霉素第三节四环素类第四节氯霉素类基本结构：是由一个多元碳的内酯大环附着一个或多个脱氧糖所组成的一类抗生素。特点：抗菌谱与青霉素相似第一节大环内酯类（16元环）是一类具有14~16元大环内酯基本化学结构的抗生素第一代大环内酯类：红霉素乙酰螺旋霉素麦迪霉素吉他霉素交沙霉素（14元环）第二代大环内酯类：克拉霉素罗红霉素阿奇霉素罗他霉素（14元环）（15元环）（16元环）与细菌核蛋白体50s亚基结合使肽链的形成和延伸受阻作用机制（快效抑菌）•产生灭活酶•靶位结构改变•摄入减少和外排增多耐药性1抗菌活性增高，对衣原体及支原体作用增强,可抗G-2不易被胃酸破坏3生物利用度高血药浓度高4半衰期延长5不良反应减少第二代特点红霉素erythromycin1952年从红链霉菌代谢产物中发现的一种口服抗生素。特点：不耐酸口服制剂：肠衣片：在十二指肠溶出吸收无味红霉素（红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐）：儿童用琥乙红霉素（红霉素琥珀酸乙酯）：在体内释出酯和游离碱两部分。静脉滴注用乳糖酸红霉素吸收红霉素碱在小肠上段吸收不完全，但足够抑菌，易被胃酸破坏，制成肠包衣片或含肠包衣颗粒的胶囊。分布分布广，易扩散进细胞内液，组织浓度高代谢肝排泄随胆汁分泌排泄，胆汁中浓度高。活性形式：红霉素碱1.对需氧的G+球菌和G+杆菌强大抑菌；2.对大多需氧的G-杆菌无效3.对脑膜炎球菌、淋球菌、流感嗜血杆菌、多杀巴氏菌、梅毒螺旋体、百日咳杆菌、空肠弯曲菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、沙眼衣原体有效。4.对病毒、酵母菌及真菌无效。属速效抑菌剂抗菌谱抗菌机制：与敏感菌的核蛋白体50s亚基结合，抑制移位酶：抑制新合成的氨酰基-tRNA分子从核糖体受体部位A位移至肽酰基结合部位P位，从而抑制细菌蛋白质合成。特点：（1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复（2）本类药物存在不完全交叉耐药性：①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感；②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感；③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；1.改变靶位结构：23SrRNA腺嘌呤甲基化2.降低胞膜的通透性：药物渗入菌体内减少3.主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外4.产生灭活酶如：酯酶、磷酸化酶1.白喉急慢性感染及带菌状态的治疗、百日咳带菌者的预防、支原体肺炎、衣原体感染、嗜肺军团菌病的首选。2.青霉素过敏者链球菌、破伤风感染的替换药；3.耐青霉素的金黄色葡萄球菌引起的严重感染。4.拔牙或呼吸道手术后继发细菌性心内膜炎的预防，现已用克林霉素，用于青霉素过敏者。临床应用严重不良反应少见1.胃肠道反应大剂量口服时2.肝损害：（如无味红霉素）长期服用时，转氨酶升高，出现胆汁郁积性黄疸，停药后可恢复3.血栓性静脉炎：静注时（红霉素乳酸盐）4.对肝药酶有抑制作用5.伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎•为红霉素的甲基衍生物；•口服有首关消除，生物利用度50-55%。代谢物有活性。•抗菌谱：－红霉素敏感的链球菌、葡萄球菌作用比红霉素强；与红霉素有交叉耐药性－淋球菌、流感嗜血杆菌中等活性；－肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性－鸟分枝杆菌和某些原虫活性高于红霉素•每日给药2次克拉霉素clarithromycin阿奇霉素azithromycin•15元环•药动学特点组织分布广，细胞内浓度高，每日给药1次；•抗菌谱类似红霉素对G+菌弱于红霉素，对G-菌活性升高对流感嗜血杆菌、弯曲菌属活性更高；肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性林可霉素（洁霉素）克林霉素（氯林可霉素，氯洁霉素）第二节林可霉素类共同特点：（1）口服吸收好，体内分布广泛，渗入骨组织较强，但不易过血脑屏障。（2）抗菌谱相同，与红霉素相似。后者抗菌作用强，毒性小。（3）不良反应为胃肠道反应，林可霉素可引起伪膜性肠炎，用万古霉素或甲硝唑治疗。作用机制：（与红霉素相同）与细菌核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制蛋白质合成。（与红霉素、氯霉素有交叉耐药）注意：林可霉素+红霉素拮抗作用抗菌谱：较窄，与红霉素相似，对厌氧菌作用好。作用强：G+球菌、厌氧菌敏感：G+杆菌、无效：G-杆菌、肠球菌、艰难梭菌、肺炎支原体主要特点是骨组织浓度高，主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎主要不良反应有胃肠道反应1.厌氧菌感染腹腔、盆腔感染，并与氨基糖苷类合用消除需氧病原菌；2.敏感G+菌感染呼吸道、关节、软组织、骨组织、胆道感染及败血症、心内膜炎；3.金葡菌骨髓炎首选克林霉素临床应用