细胞信息传递

第十六章细胞信息传递Chapter16CellularSignalTransduction对于多细胞生物来说，为了协调和配合各组织细胞之间得功能活动，需要对各组织细胞得物质代谢或生理活动进行调节。细胞信息的传递是由许多不同的信息物质所组成的信息传递链来完成的。第一节信息物质一、细胞间信息物质凡是由细胞分泌的、能够调节特定的靶细胞生理活动的化学物质都称为细胞间信息物质，或第一信使。1．激素：激素(hormone)是由特殊分化细胞合成并分泌的一类生理活性物质，这些物质通过体液进行转运，作用于特定的靶细胞，调节细胞的物质代谢或生理活动。在体内，有些能够分泌激素的特殊分化细胞集中在一起构成内分泌腺；有些细胞则分散存在；有些细胞兼具其他功能。（1）激素的分类：激素可按照其化学本质的不同分为四类：①类固醇衍生物：如肾上腺皮质激素、性激素等；②氨基酸衍生物：如甲状腺激素，儿茶酚胺类激素；③多肽及蛋白质：如胰岛素、下丘脑激素、垂体激素、甲状旁腺素、胃肠激素、降钙素等；④脂肪酸衍生物：如前列腺素。（2）激素的作用方式：激素被分泌后，可以三种不同的方式作用于靶细胞：①自分泌（autocrine)：激素分泌释放后仍作用于自身细胞，其传递介质为胞液；②旁分泌(paracrine)：激素分泌释放后作用于邻近的靶细胞，其传递介质为细胞间液。③内分泌(endocrine)：激素分泌后作用较远的靶细胞，其传递介质为血液。2．细胞因子：细胞因子是指由细胞分泌的一类信息分子，可作用于特定的靶细胞，调节细胞的生长、分化等生理功能。能够分泌细胞因子的细胞通常为一般的普通细胞，如平滑肌细胞，血小板，巨噬细胞，淋巴细胞等。细胞因子也可通过自分泌、旁分泌和内分泌三种方式作用于特定的靶细胞。常见的细胞因子有：表皮生长因子（EGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、内皮生长因子（ECGF）、集落刺激因子（CSF），成纤维细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）、胰岛素样生长因子（IGF）；各种白细胞介素，各种淋巴因子。3．神经递质：由神经元突触前膜释放的信息物质，可作用于突触后膜上的受体，传递神经冲动信号。如乙酰胆碱等。二、细胞内信息物质存在于细胞内，能够传递特定调控信号的化学物质称为细胞内信息物质。主要的有：1．第二信使：在细胞内传递信息的小分子化学物质称为第二信使。①环核苷酸类：如cAMP和cGMP；②脂类衍生物：如甘油二脂（DAG），1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）；神经酰胺，花生四烯酸。③无机物：如Ca2+、NO。2．信号蛋白：细胞膜上或细胞内能够传递特定信号的蛋白质分子，常与其他蛋白质或酶构成复合体以传递信息。如G蛋白（Gs、Gi、Gp、Gq、ras）；连接蛋白SOS，GRB2；鸟苷酸交换蛋白（GEF），GTPase激活蛋白（GAP）等。3．信号酶：细胞内能够传递特定调控信号的酶蛋白分子。如具有酪氨酸激酶活性的胰岛素受体底物-1/2（IRS1/2）；各种蛋白激酶，如丝裂原激活的蛋白激酶MAPK（ERK1/2）、MAPKK（MEK-1/2）、MAPKKK（Raf-1）、以及PKA、PKB、PKC、PKG、PAK、PDK、CaMPK等）。第二节受体受体(receptor)是指存在于靶细胞膜上或细胞内的一类特殊蛋白质分子，它们能识别特异性的配体并与之结合，产生各种生理效应。一、受体的分类、结构与功能(一）根据受体的亚细胞定位分类：1．细胞膜受体：这类受体是细胞膜上的结构成分，一般是糖蛋白、脂蛋白或糖脂蛋白。多肽及蛋白质类激素、儿茶酚胺类激素、前列腺素以及细胞因子通过这类受体进行跨膜信号传递。当配体与受体结合后，往往引起细胞膜结构和功能的改变，导致细胞内某种化学物质的浓度改变，由此触发一系列的化学和生理变化。2．细胞内受体：这类受体位于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。此型受体主要包括类固醇激素受体，如糖皮质激素受体（GR）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、雄激素受体（AR）、盐皮质激素受体（MR）等；维生素D3受体（VDR）以及甲状腺激素受体（TR）。这些激素进入细胞以后，能与特异性受体结合形成活性复合物，然后作用于染色体DNA，调节基因表达，从而影响细胞的物质代谢和生理活动。（二）根据受体的分子结构分类：1．配体门控离子通道型受体：又称环状受体。此型受体本身就是位于细胞膜上的离子通道。其共同结构特点是由均一性的或非均一性的亚基构成一寡聚体，而每个亚基则含有4~6个跨膜区。烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构此型受体包括烟碱样乙酰胆碱受体（N-AchR）、A型γ-氨基丁酸受体（GABAAR）、谷氨酸受体、甘氨酸受体及5-羟色胺受体（5-HTR）等。其中，GABAAR及甘氨酸受体对Cl-、HCO3-离子的通透性具有选择性，5-HTR对Na+、K+离子的通透性具有选择性，N-AchR和谷氨酸受体对Na+、K+及Ca2+离子的通透性具有选择性。2．G蛋白偶联型受体：又称蛇型受体。此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个区。跨膜区由7个α螺旋结构组成；多肽链的N-端位于细胞外区，而C-端位于细胞内区；在第五及第六跨膜α螺旋结构之间的细胞内环部分（第三内环区），是与G蛋白偶联的区域。大多数常见的神经递质受体和激素受体是属于G蛋白偶联型受体。G蛋白偶联型受体的分子结构目前已知，G蛋白是由α、β、γ亚基组成的异三聚体，存在于细胞膜上，其α亚基具有GTPase活性。G蛋白异三聚体的分子结构现已发现，在哺乳动物中，G蛋白的α亚基有20余种，β亚基有5种，γ亚基有12种。哺乳动物G蛋白α亚基的种类α亚基如与GDP结合则呈无活性状态。当配体与受体结合后，受体的构象发生变化，与α亚基的C-端相互作用，促使GDP从α亚基上脱落下来，而GTP结合上去，G蛋白被激活。此时，α亚基-G与β、γ亚基分离，可分别与效应蛋白（酶）发生作用。此后，α亚基的GTPase将GTP水解为GDP，α亚基重新与β、γ亚基结合而失活。G蛋白的效应蛋白（酶）主要有腺苷酸环化酶（AC）和磷脂酶C（PLC）。前者可催化第二信使cAMP的产生，后者可催化第二信使DG和IP3的产生，从而将配体的信号传递到细胞内。3．单跨膜α螺旋型受体：此型受体只有一段α螺旋跨膜，受体本身具有酪氨酸蛋白激酶活性；或当受体与配体结合后，再与具有酪氨酸蛋白激酶活性的酶分子相结合，进一步催化效应酶或蛋白质的酪氨酸残基磷酸化，也可以发生自身蛋白酪氨酸残基的磷酸化，由此产生生理效应。此型受体一般是由均一性的多肽链构成的单体或寡聚体，每个单体或亚基的跨膜α-螺旋区只有一个，通常由22~26个氨基酸残基构成，具高度疏水性。受体的细胞膜外区较大，配体即结合于此区域。受体的细胞膜内区可分为近膜区和酪氨酸蛋白激酶区（或酪氨酸蛋白激酶插入区）两部分。此型受体主要有表皮生长因子受体（EGFR），胰岛素受体（IR），胰岛素样生长因子受体-1（IGF-1-R），血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、c-ros受体、c-fms受体、CSF受体和c-met受体等。此型受体的主要功能与细胞生长及有丝分裂的调控有关。4．转录调控型受体：此型受体分布于细胞浆或细胞核内。因此，与此型受体结合的配体需穿过细胞膜才能发生结合，故这些配体通常具有亲脂性。结合配体的受体被活化后，进入细胞核作用于染色体，调控基因的开放或关闭，影响特异性蛋白质的合成而产生生理效应。此型受体主要包括类固醇激素受体，如糖皮质激素受体（GR）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、雄激素受体（AR）、盐皮质激素受体（MR）等；维生素D3受体（VDR）以及甲状腺激素受体（TR）。二、受体与配体的结合特点1．高度的亲和力：激素及细胞因子等配体与其受体的结合具有高度亲和力。通常用其解离常数（Kd）来表示其亲和力的大小，多数配体与受体的解离常数为10-11～10-9mol/L。2．高度的特异性：指一种激素或细胞因子只能选择性与相应的受体结合的性质。其原因即在于配体通过具有特定结构的部位与受体上的特定结合部位相结合。3．可逆性：配体与受体通常通过非共价键而结合，因此可以采用简单的方法将二者分离开。4．可饱和性：由于存在于细胞膜上或细胞内的受体数目是一定的，因此配体与受体的结合也是可以饱和的。当全部受体被配体占据以后，就可使其效应达到最大。5．结合量与效应成正比：配体的浓度越大，配体与受体的亲和力越大，受体的数目越多，则配体与受体的结合量越大，产生的生理效应也越大。三、受体活性的调节受体的数目或与配体的结合能力是可以改变的。如果受体的数目增加或与配体的结合能力提高，则称为向上调节（upregulation）；反之，则称为向下调节（downregulation）。影响受体活性的因素主要有：1．受体的修饰：如磷酸化或脱磷酸化修饰。2．受体的内在化：受体与配体结合后，可被内吞入细胞，然后被溶酶体所降解。3．受体的二聚化：受体与配体结合后，形成聚合体，降低与配体的结合能力。4．G蛋白的调节：活化后的G蛋白影响受体与配体的结合能力。第三节信息传递途径一、细胞膜受体介导的信号传递途径（一）cAMP-蛋白激酶A途径：1．组成：（1）第一信使：通过这一途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素、腺垂体的激素、下丘脑激素、甲状旁腺素、降钙素、前列腺素等。（2）受体：属于G蛋白偶联型膜受体。（3）G蛋白：位于细胞膜上，是由α，β，γ三种亚基构成的三聚体。主要有激活型的Gs和抑制型的Gi两种。（4）腺苷酸环化酶（AC）：存在于细胞膜上，可接受G蛋白的信号而被激活，催化ATP转化为cAMP，导致细胞内cAMP浓度升高。（5）第二信使：为cAMP。可被磷酸二酯酶（PDE）降解为AMP而失活。（6）蛋白激酶A（PKA）：这是一种由四个亚基构成的寡聚体。其中有两个亚基为催化亚基，另两个亚基为调节亚基。当调节亚基与cAMP结合后发生变构（每一调节亚基可结合两分子cAMP），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。PKA可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化，从而酶的催化活性或蛋白质的生理功能。2．信号传递过程：主要介绍由cAMP介导的激活调节过程。H+RGs↑AC↑cAMP↑PKA↑糖原分解↑，糖原合成↓糖异生↑，糖酵解↓酶蛋白磷酸化物质代谢改变脂肪分解↑，脂肪酸合成↓胆固醇合成↓类固醇激素、儿茶酚胺合成↑CREB磷酸化而激活，磷蛋白磷酸酶-1磷酸化而失活基因转录表达↑核蛋白体蛋白质磷酸化蛋白质翻译↑膜蛋白、膜通道蛋白、微管蛋白磷酸化膜通透性↑、分泌活动↑注：CREB——cAMP反应元件结合蛋白（二）cGMP-蛋白激酶G途径：此信号传递途径与cAMP-蛋白激酶A途径类似，即通过激活鸟苷酸环化酶（GC），催化生成第二信使cGMP，再通过激活蛋白激酶G而传递信息。NO可激活GC，从而激活该途径。目前已知心房肽（心房利钠因子）是通过此途径传递信号，可引起血管平滑肌的松弛。（三）IP3，Ca2+-CaM激酶途径：1．组成：（1）第一信使：通过此途径传递信号的第一信使主要有：①激素：儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、抗利尿激素、生长激素等。②生长因子：血小板衍生生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、集落刺激因子（CSF）、胰岛素样生长因子（IGF）等。③神经递质：乙酰胆碱、5-羟色胺等。（2）受体：为G蛋白偶联型受体，也可为单跨膜α-螺旋型受体。（3）G蛋白：也是由α，β，γ三种亚基构成的三聚体，为Gp型，其激活机制与前述G蛋白相同。（4）磷脂酶C（PLCβ和PLCγ）：通过Gp蛋白介导，存在于细胞膜上的PLCβ可被激活；而PLCγ则是在受体的酪氨酸蛋白激酶催化下，其酪氨酸残基被磷酸化修饰而激活。PLC激活后，可催化膜上的磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸（PIP2）水解成为二脂酰甘油（DAG）及1,4,,5-三磷酸肌醇（IP3）。（5）第二信使：为IP3，产生的IP