皮肤病的光疗及光化学疗法

皮肤病的光疗和光化学疗法复旦大学皮肤病研究所上海华山医院皮肤科廖康煌光疗历史（1）1400B.C.~1300A.D.印度、中国Bavachee（Ammimajus）1941~1947埃及开罗Fahmy等Ammoidin（8-MOP）Ammidin（8－IMOP）Majudin（5-MOP）1951Ohio，USAOxsoralen光疗历史（2）1969USAPsoralens+黑光灯1974Parish等光化学疗法（PUVA）1975Guidelines光试验，剂量测试1976PUVA适应症（42种，疗效明确）1978USA16个治疗中心1380例90.0％1981欧洲18个治疗中心3136例94.5％人工光源高压汞灯大部分UVBUVA,小部分UVC黑光灯320～390nm（365）,小部分UVC金属卤素灯(UVN)A:B:C≌70:14:1~2荧光灯UVA320~390nm（365）UVB395~750nm(305)TL-01NB-UVB311~313nm三光敏物8-MOP补骨脂（果）沙参（根）川独活（根）防风（子）白芷苍术虎仗茜草制剂0.5～1％白芷（呋喃香豆素）酊1%牛尾独活总香豆素酊无花果注射液0.2％8－MOP液（25mg/瓶）甲氧基补骨脂素8-MOP敏白灵（Meladinine）10mg/片0.3～0.6mg/kg(2-4＃)，照射前1.5小时口服口服后2-4h血药浓度达高峰，药物经肝代谢，4h后开始下降，8h后恢复正常经尿液排泄，8h60％，24h90％，48h99％5-MOP0.6～1.2mg/kg，照前2h口服补骨脂素8-MOP需50％红斑量致色素沉着5-MOP胃肠道反应皮肤光毒性TMP低于10％红斑量即致色素沉着紫外线光疗及光化学疗法的机制（一）免疫抑制作用紫外线照射后可以影响皮肤局部及全身的免疫功能。直接作用于各种免疫活性细胞，影响其表面标志的表达及细胞因子分泌诱导多种免疫调节分子的表达对郎格罕氏细胞的作用–抑制其向真皮层的迁移–下调ICAM-1、B7等表面标志的表达，影响其协同刺激信号的激活对淋巴细胞的作用，–诱导淋巴细胞凋亡–抑制其趋化能力对角质形成细胞的作用–下调ICAM-1的表达对免疫细胞的作用对肥大细胞的作用–抑制肥大细胞脱颗粒及组胺的释放–UVB可在体外诱导肥大细胞凋亡对内皮细胞的作用–PUVA可在体外E-选择素及ICAM-1等粘附分子的表达对NK细胞的作用–导致血循环中NK细胞的数目及功能下降对免疫细胞的作用诱导反式鸟刊酸转化为顺式鸟刊酸抑制抗原递呈细胞的活性激活Ts细胞同时下调IL-2的合成抑制细胞免疫应答下调IL-10的表达抑制体液免疫应答诱导多种细胞因子的表达TNF-αIL-1IL-6IL-10IL-13诱导免疫调节分子的表达免疫抑制作用机制总结(二)抗血管新生活性血管新生是在原有血管的基础上形成新血管的过程，目前的研究表明抗血管新生效应可能为PUVA有效治疗银屑病的机制之一。体内证据–PUVA治疗后银屑病皮损中最早出现的超微结构改变是毛细血管袢缩短以及由静脉性毛细血管恢复为动脉性毛细血管,比表皮增生的改善提前3-7天–经过PUVA治疗后促血管生成素及其受体Tie2mRNA水平显著降低。体外证据–UVA照射体外培养的角质形成细胞能降低VEGF的表达–UVA1照射可以抑制UVB诱导角质形成细胞表达VEGF(二)抗血管新生活性–补骨脂素在UVA作用下，与表皮细胞DNA螺旋链上的胸腺嘧啶发生光化学反应，形成光加合物，抑制DNA的合成及细胞的增殖，与PUVA治疗银屑病等表皮增生性疾病密切相关。(三)抗增殖效应在较大剂量的UV照射后，经一定的时间，照射区皮肤可以发生红斑、水肿、甚至水疱形成，重者可出现全身反应。引起红斑反应的光谱主要是UVB（295nm最为明显）。主要机制：局部产生组胺、IL-1、IL-6、前列腺素、TNF等多种生物活性物质，引起真皮血管扩张及炎症细胞浸润进而诱发反应性红斑。(四)红斑反应以300-400nm的UV促皮肤色素加深的作用最明显，是紫外线照射后皮肤加深的原因，用于治疗白癜风。–促使黒素转为氧化态，颜色加深–黒素细胞胞体增大、树突延长、酪氨酸酶多巴色素互变异构酶等黒素合成相关酶的活性增强，导致黒素生成增多–促使黒素母细胞从毛囊处迁移，形成黒素皮岛–促使角质形成细胞表达bFGF及内皮素-1诱导黒素细胞增生(五)色素加深为皮肤对紫外线的保护机制，同时为光敏性疾病脱敏治疗的基础：–角质层增厚–增加角质层脂质含量，防止水分蒸发–增加光耐受(六)增强皮肤屏障功能抑制前胶原合成–UV可在体外抑制前胶原合成，大剂量的UVB可诱导基质金属蛋白酶表达，参与治疗硬皮病的机制形成维生素D–紫外线作用于皮肤上的7－脱氢胆固醇形成维生素D3对皮肤创伤的影响–UV照射可促使基底细胞增生，有丝分裂增多，同时表皮角化过程也加速。红斑反应促使局部血管扩张，改善血液循环，对创伤的愈合有积极作用。(七)其他光疗类型UVA(320~400)SystemicPUVAUVA1(340~400)PUVAbathUVA/UVB联合PhotosoleUVB(290~320)PaintPUVANB-UVB(311)BathPUVAUVB和PUVA的适应症银屑病、湿疹、AD、副银屑病、MFUVB玫瑰糠疹、带状疱疹、慢性溃疡、斑秃、脓皮病、光敏性皮肤病预防PUVA白癜风、扁平苔藓、肥大细胞增生症、掌跖脓疱病、顽固性瘙痒UVA和UVA1的适应症UVA:多形性日光疹、痤疮、一般联用药物或其他光疗UVA1:(340~400nm)穿透性高，疗效优于PUVA和UVB，无补骨脂素反应适用于：AD、局限性硬皮病、色素性荨麻疹、MFUVA/UVB联合优于单用UVA或UVBPhotoaugmentation剂量可降低易致皮肤Hardening，光耐受性增高适用于慢性中度AD的防治NB-UVB(窄波311nm)优于宽波段UVB，疗效同PUVA较少致皮肤红斑，致癌性较低可应用较高剂量（0.2～1.25J/cm2）适用于：银屑病、白癜风、AD等SystemicPUVA照射前口服8-MOP或5-MOP以致敏主要适用于：银屑病、AD、白癜风对所有部位皮损（包括头部）均敏感补骨脂素副反应：胃肠道、光毒性照射当日需防日晒，外出带防护目镜PaintPUVA皮损局部外用补骨脂素0.1～0.15％涂后20min照UVA针对皮损部位选择性起效无系统性光毒性，疗后无需防日晒简易可行，适用于皮损局限者BathPUVA水浴致光敏：0.0001～0.001％8-MOP浸浴15-20min，拍干后照UVA疗效优于口服PUVA疗法副反应较少，疗后无需防日晒适用于：银屑病、硬皮病光疗设备光疗仪：直立式（全舱式、半舱式）、平卧式、手足局部灯管输出量的恒定和标定（J/cm2）计时器的自动换标和标定（分）辐照功率剂量仪：定期校正和标定开关装置的正确运行及报时防护安全设备的规范和齐全银屑病的光疗作用光谱：313nm周围疗效最好（Fisher1976）296nm几乎无效（Parrish1981）泛发性、脂溢性、表浅性皮损：UVB见效快斑块型（外治无效或损害面积20％者）–PUVA优于UVB：缓解期长，皮损清除快–TL-01:高剂量，疗效同PUVA，并可联合Re等外用矿物油:增加有效光疗剂量外用煤焦油/蒽林：加强皮损清除率口服维A酸：加快清除率、延长缓解期减少光照量，抗肿瘤作用口服MTX:同时应用，皮损减退后MTX减半并渐停皮质激素：仅适用于红皮病型及脓疱型，控制后照光银屑病的联合光疗3～5次/w初剂量增加量UVB30～40mJ/cm2(50%MED)≤15～20mJ/cm2(15-20%MED)NB-UVB0.6J/cm2(50%MED)≤0.1J/cm2(10%MED)PUVA3～5J/cm21J/cm2（无红斑加40％、淡加20％）维持疗法：qw×4（原量）qow×2（3/4量）qm（1/2量）银屑病的光疗方案1-2次/w初剂量增加量NB-UVB0.2J/cm20~0.5J/cm20.8J/cm2PUVA1J/cm20~0.5J/cm25J/cm2PaintPUVA0.25J/cm20~0.25J/cm22J/cm2白癜风的光疗方案2~3次/w初剂量增加量UVB20mJ/cm20~10mJ/cm2NB-UVB0.3J/cm20~0.1J/cm21.5J/cm2PUVA2J/cm20~1J/cm220J/cm2AD的光疗方案2~3次/w初剂量增加量UVB20～30mJ/cm210mJ/cm2100mJ/cm2NB-UVB0.5~0.6J/cm20.1J/cm21.8～3J/cm2PUVA2J/cm21J/cm28~12J/cm2(可联合维A酸或α-IFN)CTCL的光疗方案光疗病史记录病例个案资料齐全：诊断明确，有无禁忌，适应症评估，以往UV照射史，治疗及用药记录。要求病人知情同意：可能发生的各种副反应及其防治，每次光疗后的反应观察和记录。皮肤光反应类型的测定询问日光照射反应史：晒斑及晒黑观察暴露区与非暴露区皮色日光暴露区皮肤的光老化程度测定MED(uvb)和MPD(uva).光生物学试验MEDUVB照射后16－24h出现最弱红斑反应所需的光照量MMDUVB照射后48-72h出现最弱色素斑所需的光照量IPDUVA照射后10min内出现最弱色素斑所需的光照量MPDUVA照射后48-72h出现最弱色素斑所需的光照量(照前2h口服8-MOP0.5mg/Kg)光疗副反应急性光毒性反应：皮肤灼痛，红斑水肿。补骨脂素反应：恶心、呕吐等胃肠道不适。远期反应：甲剥离，甲下出血，白内障，皮肤光老化（色素加深、干皮、皱纹增多）日光角化、雀斑样痣、PUVA角化症、鲍温病、鳞癌、基底细胞癌。光疗禁忌症绝对：着色性干皮病、遗传性发育不良痣综合征，Gorlin`s综合症、Bloom`s综合症、Cockayne`s综合症、SLE、皮肌炎、恶性黑色素瘤病史。相对：10y、皮肤癌史、癌前期皮损、免疫抑制剂、砷或离子射线史、妊娠期、卟啉病。次要相对：16y、天疱疮、MTX、内脏恶性肿瘤史、白内障及显著肝功能异常（口服补骨脂素者）PUVA的不良反应非黒素瘤性皮肤癌（MMSC）主要见于Ⅰ、Ⅱ型肤色人种（白种人）BBCSCC美国2.4％1.1％欧洲1.0％1.1％以往史：皮肤癌砷剂离子辐射UVBMTX高量UVAJInvestDermatol.1988，91-120Cancer1994，73：27-59英国245例（1979-1991）PUVA(口服8-MOP)随访9.5年1例BCC+SCC+Bowen5例BCC该6例平均治疗225次，UVA总量645J/cm2安全量平均治疗100次，UVA总量250J/cm2结论PUVA在英国人群种的致癌性与治疗次数及治疗剂量相关BritJDermatol.1996，134：639日本（1976～1987）214例PUVA（外用8-MOP）PhotodermatolPhotoimmunolPhotomed.1990，7:2181例多发性表浅性BCC，1976-79年光照96次，UVA总量200J/cm2，之后在家外用后共计2000次213例无皮肤癌，无日光角化89例（42％）雀斑样痣（无黒素细胞间变）结论亚洲人群（Ⅲ、Ⅳ型皮肤）外用PUVA并非高度致癌泰国（1979～1992）113例PUVA（口服8-MOP）PhotodermatolPhotoimmunolPhotomed.1995，11:1741例Bowen病（60y、278次总量2207J/cm2，随访14年，有砷剂使用和光疗史）2例PUVA角化病（65y、57y有UVB和日光光疗史）58例PUVA雀斑样痣（光疗次数多、UVA总量较高）结论泰国人群（Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型肤色），PUVA致癌有其他危险因素）PhototherapyintheOrient光疗所致