09肾上腺素受体阻断药1

2020/1/231第三节肾上腺素受体阻断药(adrenoceptorblockingdrugs)又称为抗肾上腺素药(antiadrenergicdrugs)肾上腺素受体拮抗药(adrenoceptorantagonists)2020/1/232定义：能与肾上腺素受体相结合，其本身不产生、或较少产生拟肾上腺素作用，从而阻断肾上腺素能神经递质或外源性激动药与受体相互作用的药物。根据对α受体、β受体的选择性不同，分为α受体和β受体阻断药。2020/1/233抗肾上腺素药antiadrenergicdrugs肾上腺素受体阻断药a受体阻断药b受体阻断药非选择性a受体阻断药a1受体阻断药a2受体阻断药非选择性b受体阻断药b1受体阻断药2020/1/234一、a肾上腺素受体阻断药能选择性与a受体结合，妨碍递质或受体激动药对a受体的作用，从而产生抗肾上腺素的作用。2020/1/235a1、a2受体阻断药酚妥拉明、酚苄明a受体阻断药a1受体阻断药哌唑嗪，为降压药a2受体阻断药育亨宾，为科研工具药竞争性拮抗药：酚妥拉明，哌唑嗪，育亨宾非竞争性拮抗药：酚苄明2020/1/236酚妥拉明口服吸收差，生物利用度低，口服给药的疗效只有注射给药的20%，静注后1-5min作用达高峰，维持10-30min；2020/1/237[药理作用]选择性地阻滞α受体，对α1受体的阻滞作用为α2受体作用的3—5倍。作用短而弱，治疗量不足以完全阻断递质或激动药对α受体的作用。1.血管：血管扩张，外周阻力降低，血压下降，肺动脉压下降。机制：阻断a1受体作用+直接血管扩张作用。2020/1/2382.心脏心脏兴奋，心收缩力加强，心率加快，心输出量增加。其原因是：(1)血管扩张，血压下降→反射性兴奋交感神经→兴奋心脏。(2)阻断突触前膜a2受体，促进前膜释放NA，激动心脏b1受体。有时可致心律失常及心绞痛3.其他拟胆碱样作用，兴奋胃肠平滑肌。拟组胺作用，胃酸分泌增加，皮肤潮红。2020/1/239酚妥拉明Phentolamine药理作用竞争性非选择性a受体阻断药a受体阻断引起血管舒张、外周阻力↓血压↓明显兴奋心脏（心率↑，收缩力↑）抗肾上腺素药a受体阻断药FeedbackinhibitionNE(-)a2原因：反射性+突触前a2受体阻断2020/1/2310[临床应用]1．防治嗜铬细胞瘤切除术中的高血压。也可作为术前准备和协助诊断2．充血性心力衰竭和急性心肌梗死扩张小动脉，降低外周阻力，降低心脏前、后负荷，降低左室舒末压与肺动脉压；增强心肌收缩力，增加心排血量，消除或减轻肺水肿，控制充血性心力衰竭。扩张冠脉，通常不增加心肌耗氧量。2020/1/23113．抗休克增加心肌收缩力，增加心搏出量，降低外周阻力，解除微循环障碍，从而改善休克状态时的重要脏器血液灌注。但给药前应补足血容量，防止血压剧降。有人主张合用去甲肾上腺素或间羟胺，目的是拮抗去甲肾上腺素的α型作用，保留其β型加强心肌收缩力的作用。2020/1/23124．外周血管痉挛性疾病，如雷诺病，也可用于血栓闭塞性脉管炎。局部漫润注射对抗NE静滴外漏所引起的局部组织缺血或坏死。2020/1/2313[不良反应]1.用量不当或有低血压时可引起严重低血压。2.出现迷走神经亢进症状，如肠蠕动增加，腹泻、腹痛及组胺样作用，如胃酸分泌增加和皮肤潮红。3.静注可引起心率加速、心律失常及心绞痛。冠心病者慎用。2020/1/2314酚苄明(phenoxybenzamine)对α1受体的阻滞作用约为对α2受体作用的10倍。以共价键与α受体结合，牢固，不易解离，为非竞争性a受体阻断药。口服吸收差，只有20~30%吸收；因剌激性强，不作皮下和肌肉注射，多静脉给药。本药脂溶性高，主要分布于脂肪组织中，缓慢释放。持续时间长。2020/1/2315[药理作用]特点：作用缓慢，强大，持久，一次用药可维持3~4天。扩血管效果取决于肾上腺素能神经张力：静卧、血容量正常者，舒张压轻微↓；高血压或低血容量者血压显著↓伍用舒血管药或有高碳酸血症血压显著↓降压→心率加快。有较弱的抗组胺、抗5-羟色胺作用。2020/1/2316[临床应用]1.抗休克补足血容量2.嗜铬细胞瘤手术前治疗用药3.外周血管痉挛性疾病[不良反应]体位性低血压，心动过速，胃肠道刺激2020/1/2317哌唑嗪（prazosin）选择性地阻断外周小动脉及静脉的α1受体→血压下降。心率增加不明显，心排血量和肾血流也无明显影响。对α2受体影响小。降压作用中等偏强，与β受体阻滞药、利尿药合用，能增强疗效。用于各种程度的高血压；也用于充血性心力衰竭。2020/1/2318“首剂效应”明显表现为首次给药可致严重的直立性低血压、晕厥、意识消失、心悸等，尤其在饥饿、直立位时更容易发生。如临睡前首次服用0.5mg可避免发生。2020/1/2319哌唑嗪Prazosin药理作用选择性a1受体阻断药a1受体阻断血管舒张、外周阻力↓血压↓无明显兴奋心脏作用抗肾上腺素药a受体阻断药FeedbackinhibitionNE(-)a2presynaptic对a2无阻断作用2020/1/2320应用高血压顽固性心功不全抗肾上腺素药a1受体阻断药哌唑嗪不良反应体位性低血压2020/1/2321乌拉地尔具中枢及外周扩血管作用外周扩血管：阻断突触后膜α1受体（也可阻断突触前膜α2受体）中枢：激动延髓5-HT1A→交感神经兴奋性维持在一定水平抑制延髓心血管中枢交感反馈调节，防止降压时心率过快。2020/1/2322舒张VA降低外周阻力→心脏后负荷↓→心排血量↑→纠正急性左心衰血压不过度↓，心率不↑是常用且缓和的控制围术期血压的药物无“首剂效应”2020/1/2323二、b肾上腺素受体阻断药(b-adrenoceptorblockers)为典型的竞争性拮抗药。与NE或肾上腺素受体激动药竞争b受体，拮抗b型作用。2020/1/2324b受体阻断药抗肾上腺素药b受体阻断药b受体分类b1受体主要分布心脏，引起心脏兴奋尚引起肾素分泌增加b2受体主要分布于包括血管在内的平滑肌，引起平滑肌舒张，尚有促进代谢作用b1b2receptorscoupledtoGs，cAMP↑2020/1/2325分类第一代：β1、β2非选择性。普萘洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔第二代：选择性阻断β1。美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔。第三代：α、β均阻断。拉贝洛尔2020/1/2326抗肾上腺素药b受体阻断药普萘洛尔propranolol非选择性b阻断药阿替洛尔atenolol美托洛尔选择性b1阻断药化学结构吲哚洛尔pindolol具内在活性的非选择性b阻断药2020/1/2327抗肾上腺素药b受体阻断药药理作用b受体阻断作用内在拟交感活性作用：具有此作用的b受体阻断药对心脏抑制和支气管平滑肌抑制作用轻。心脏抑制（b1block)肾素分泌减少（b1block)对高血压患者有降压作用（多种作用机制）增加呼吸道阻力（b2block)抑制儿茶酚胺类的促进代谢作用,控制甲亢症状（bblock)膜稳定作用2020/1/2328[药理作用]1.b受体阻断作用(1)心血管系统①阻断心脏b1受体→心率↓，心收缩力↓，心输出量↓，血压稍↓。对正常人影响不明显，交感神经张力增高或运动时心肌抑制作用明显。②心收缩力↓,心率减慢↓→心肌氧耗量↓；舒张期延长，增加心肌血液灌注→改善供养。（射血时间延长、舒张末期容积增大→心肌氧耗量↑但总效应心肌氧耗量↓心肌氧耗量↑）2020/1/2329③血压↓→反射性交感神经兴奋→血管收缩。阻断b2受体和代偿性交感反射→肝、肾、骨骼肌、冠脉血流量都有不同程度↓。④抑制窦房结的自律性，心房及房室传导↓2020/1/2330(2)支气管平滑肌b2受体阻断，支气管收缩，呼吸道阻力增加，作用较弱，对正常人无影响；但对哮喘的病人，可诱发和加重哮喘。哮喘病人禁用。(3)其他脂肪、糖原分解与a、b受体激动有关。b受体阻断药抑制交感神经兴奋引起的脂肪分解和糖原分解；抑制胰岛素分泌。2020/1/2331对正常人血糖无影响；对糖尿病人加强胰岛素的降血糖作用，延迟血糖恢复时间与水平，抑制低血糖引起的交感神经兴奋反应。谨慎！普萘洛尔抗血小板聚集，抑制肾素释放（阻断肾小球旁器细胞的b1受体抑制肾素释放）。2020/1/23322.内在拟交感活性有些b受体阻断药与b受体结合后阻断b受体，同时对b受体具有部分激动作用,称为内在拟交感活性。3.膜稳定作用有些b受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，具有与局麻药及奎尼丁样的作用，称膜稳定作用。2020/1/2333[临床应用]1.高血压可能机制：①抑制心肌收缩力，心排血量↓→血压↓②抑制肾素释放，血管紧张素与醛固酮水平↓③阻断突触前膜b2受体→NE释放↓④阻断中枢b受体→NE释放↓但阻断b2受体，α型效应占优势→血管阻力↑，不利！用兼有α、b受体阻断作用的拉贝洛尔好，2020/1/23342.心绞痛和心肌缺血心率↓，血压↓，心肌收缩力↓→心肌氧耗量↓；延长舒张期，改善心内膜下区血液供应。与硝酸酯类合用取长补短。但要控制降压幅度。急性心肌梗死病人早期应用β受体阻滞药有保护心肌、减少梗死范围、预防，心肌再梗死的作用。降低心肌耗氧外；延长心脏舒张期，改善严重缺血的心内膜下区血液供应；具有抗心律失常作用，从而降低心肌梗死的病死率。2020/1/23353.心律失常减慢因交感神经兴奋引起的心动过速；延长房室结不应期；抑制异位起搏点的自律性。主要用于室上性心动过速，减少房扑、房颤病人的心室率4.慢性心力衰竭适用于缺血性和非缺血性心力衰竭病人，但重度心衰暂不适用，应待心功能恢复到Ⅱ、Ⅲ级后才可加用。2020/1/2336机制：①减慢心室率②减少心肌氧耗和左心室作功③降低肾素、血管紧张素及儿茶酚胺水平，对抗其毒性作用④抗心律失常⑤膜稳定⑥上调β受体，增加对儿茶酚胺的敏感性5.其他甲状腺机能亢进手术前及甲亢危象，偏头痛、青光眼等。2020/1/2337[不良反应]1.胃肠道反应2.增加呼吸道阻力，诱发或加重支气管哮喘3.心功能不全4.普萘洛尔（脂溶性高）可通过血—脑脊液屏障，长期应用可出现疲劳、抑郁5.偶见发热、皮疹、肌痛、血小板减少、血中甘油三酯增加、尿酸增高、高密度脂蛋白降低。2020/1/23386.外周血管痉挛7.反跳现象，突然停药，使原有的疾病加重，与b受体上调对内源性儿茶酚胺敏感有关。停药应采取逐渐减量方法。[禁忌症]严重左心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘。2020/1/2339[药物相互作用]1、与吸入或静脉麻醉药同用→加重心肌抑制。2、与利多卡因合用，利多卡因半衰期↑，血药浓度↑，易中毒。（因b受体阻断药减低肝血流量，抑制肝药酶），3、与非去极化肌松药合用，神经阻滞作用增强4、降低苯二氮卓的代谢清除率，延长半衰期。5、普萘洛尔能增强吗啡对中枢神经系统的抑制6、普萘洛尔与可乐定合用，产生协同降压作用，应避免使用。2020/1/2340普萘洛尔(propranolol,心得安）特点：1.口服吸收快而完全，首关消除强，生物利用度低，仅为36%。个体差异大，血药高峰浓度可相差25倍。应个体化给药，由小到大增加剂量。2.典型b受体阻断药，对b1b2受体无选择性。3.无内在拟交感活性，膜稳定作用较强。4.临床常用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等。2020/1/2341艾司洛尔（esmolol）起效快、超短效，选择性的β1受体阻滞药。β受体阻滞作用约为普萘洛尔的1／40~1／30。口服无效，多采用静脉输注给药。被血中的酯酶所水解抑制窦房结与房室结的自律性、传导性，对室上性心动过速疗效好。房颤病人可减慢房室传导，延长不应