临床抗心律失常药物

临床抗心律失常药物复旦大学附属中山医院心内科上海市心血管病研究所心内科朱文青解剖学基础•心肌细胞根据组织学、电生理学及功能上的特点分为二大类：普通心肌细胞—工作细胞心房心室肌，主要为机械收缩，正常情况下无自律作用，但具有兴奋性及传导性；自律细胞—是一种特殊分化的心肌细胞，具有自动节律的能力，也具有兴奋与传导功能。心脏传导系统组成窦房结房间束房室结希氏束左右束支浦肯氏纤维心脏传导系统的解剖心肌细胞电生理特性（1）心肌细胞具有兴奋性、自律性、传导性和收缩性四大生理特性（前三者为电生理特性是以肌膜的生物电活动为基础）心肌细胞的兴奋性：表示心肌细胞在受到刺激时产生的兴奋能力。有效不应期（从除极开始至3相电位-55mv）相对不应期（从有效不应期至复极化结束-60~-80mv）超常期（心肌继续复极化-80~90mv）兴奋域值比正常低心肌细胞电生理特性（2）心肌细胞的自律性正常情况下窦房结对其他潜在的起搏点控制（抢先占领和超速抑制）心肌细胞的传导性不但通过细胞膜扩布，而且通过闰盘传递，心肌细胞的传导性不一样。离子和植物神经对心肌细胞电生理的影响（1）钾离子高钾--膜内外的K+浓度差减小，即静息电位绝对值减小与域电位差缩小，兴奋性增高；如果静息电位过度减小--致Na+通道完全失活仅有Ca++内流构成动作电位，兴奋性减低与传导性降低。需要注意的是高K+使复极期K+外流的通透性增加，4期K+外流加速自动除极减慢，自律性降低低钾—可使兴奋性增高，传导减慢，伴随3期复极延长出现超常期延长，潜在起搏点自律性增高。离子和植物神经对心肌细胞电生理的影响（2）钙离子—与Na+内流有竞争性抑制作用，而对静息电位无作用。高钙---对Na+内流抑制增加使快反应细胞的域电位上移，与静息电位差距增大，兴奋性降低；此外，4期背景Na+电流受抑，自动除极减慢和域电位上移，使自律性降低。低钙—与高钙相反；此外，Ca++内流减慢，使动作电位平台期延长，不应期相应延长。离子和植物神经对心肌细胞电生理的影响（3）钠离子：是心肌细胞外环境主要正离子。Na+的一般变化对心肌影响并不明显。高钠----明显增高时0相内流加快，传导性增加，另一方面4期背景电流也加速，自动除极加快，自律性增高；低钠----与上相反。离子和植物神经对心肌细胞电生理的影响（4）迷走神经—释放乙酰胆碱，导致K+通道的通透性提高，K+外流。产生静息电位绝对值增大，距域电位差距扩大，兴奋性下降；复极过程K+外流加快，使动作电位缩短，进入细胞内的Ca++减少，心房肌收缩功能下降；由于K+外流增加，导致最大复极电位绝对值增大，另外4相K+外流也增加，所以，自动除极速度减慢。此外，迷走神经还抑制房室结的慢反应细胞，减少Ca++内流，出现心率减慢，兴奋性传导减慢，心房肌收缩性减弱，心输出量减少。离子和植物神经对心肌细胞电生理的影响（5）交感神经释放NE—主要作用增加慢通道的通透性，促进Ca++内流提高自律性：4相Ca++背景电流加速，自动除极速度加快；NE使K+通透性降低，K+外流减少，自动除极化加速，自律性增高；在慢反应细胞：0相Ca++内流加速，使房室结兴奋传导加速；NE使复极期K+外流加快，复极加速，不应期缩短。心律失常的电生理学机制（1）心率及心动节律的改变，心脏冲动起源点和/或冲动传导分布的异常均称为心律失常。Hoffman和Cranefield在70年代即提出起源与传导的异常学说。冲动形成异常冲动传导异常冲动形成及传导异常A、自律性异常1：正常自律改变2：异常自律形成A、传导缓慢及传导阻滞（窦房、房室阻滞）A、并行心律B、触发活动1：早期后除极2：迟发后除极B、单向阻滞及折返机制C、传导阻滞/电反射及发射B、由于4相除极引起的缓慢传导心律失常的电生理学机制（2）冲动形成异常---自律性异常正常自律性机制：由参加正常舒张期自动自动除极化形成的起搏电流的动力学和电流大小改变而引起的自律性变化称之。而且由此而引起的心律失常治疗原则为病因治疗为主。异常自律性机制：由非正常离子流激活心肌细胞包括在生理状态下的非自律细胞出现很高的自律性称之。心律失常的电生理学机制（3）冲动形成异常---触发活动指冲动的形成是由于前一个动作电位后的第二次阈值除极化即所谓的后除极。早期后除极：是指动作电位第二相或第三相发生的振荡电位；迟发后除极：发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡除极。心律失常的电生理学机制（4）冲动传导异常----折返机制产生折返的三个基本条件：必须有两条功能上或解剖上互相隔开的传导径路；回路中有一条必须具备单向传导阻滞；从回路传来的激动时程必须比原先心肌的不应期长。心律失常的电生理学机制（5）形成单向阻滞的机制有三个心肌细胞不应性不平衡：即心肌细胞间不应期的差异性；心肌细胞的解剖构象：如小束蒲氏纤维插入大块肌肉团块中，当冲动到此后不能继续传导；递减性传导：指在激动传导过程中由于动作电位0相上升速率与幅度逐渐减少引起传导缓慢，最后发生传导中断。心律失常的电生理学机制（6）心律失常的电生理学机制（7）冲动形成合并传导异常—并行心律并行心律的发生必须要具备二个条件心脏内存在一个异位兴奋灶；传入阻滞（或传出阻滞），即可允许异位激动传出到周围心肌而成为有效激动。抗心律失常药物的分类及特点一、临床分类法窄谱利多卡因、慢心律及苯妥英钠等主要用于室性心律失常；维拉帕米主要治疗室上性心律失常；广谱如奎尼丁、氟卡胺、胺碘酮等对二者均有效。抗心律失常药物的分类及特点i.Na+内流抑制剂：奎尼丁、普鲁卡因酰胺等ii.K+外流促进剂：利多卡因、苯妥因钠等iii.ß-受体阻滞剂：倍他乐克等iv.动作电位时程延长剂：溴卞胺、胺碘酮等v.钙拮抗剂：维拉帕米等膜反应性效应分类法抗心律失常药物的分类及特点I类：Ia：减慢传导，延长动作电位时程。Ib：稍减慢传导，缩短动作电位。Ic：显著减慢传导，，轻微延长动作电位。II类：-受体阻滞剂减慢动作电位上升速率，抑制4相除极。III类：延长动作电位。IV类：钙通道阻滞剂,阻断钙通道。VaughanWilliams分类法1979年在美国斯坦福大学提出了亚组分类常见抗心律失常药物—奎尼丁（Quinidine）•1914年发现有抗心律失常作用；•1921年证实在心房颤动中的作用；•1922年应用于室性心动过速；•近50年来证实该药是有效的药物。一、作用机理主要抑制Na+通道，使其内流（包括快速内流和背景内流）明显下降，同时对K+外流和Ca++内流也有抑制作用。0相抑制为有效不应期延长；4相Na+内流和K+外流使自动除极减慢，自律性下降。常见抗心律失常药物—奎尼丁二、作用机理（电生理效应）主要是抑制钠离子的跨膜运动；其次为抑制钙离子内流；还具有局部麻醉作用及通过抗胆碱能作用间接阻断，受体产生低血压(尤以胃肠外给药更易产生)；常见抗心律失常药物—奎尼丁二、电生理效应窦房结与心房肌，为奎尼丁直接作用；注意奎尼丁对窦律者可加快心率，可能为反射性交感所致；奎尼丁抗胆碱能作用加快房室间传导；直接作用为延长有效不应期和减慢房室传导；直接作用在治疗浓度时才出现，间接作用在给药早期即出现；且阻滞迷走神经，能使房室传导加快，对心房颤动或扑动和阵发性心动过速病人，用药后心率可进一步加快，加重循环障碍，因此，必须在应用足量强心苷的基础上应用奎尼丁。对房室旁路通过延长不应期减慢传导，对房颤或房扑时消除房性心律失常，还可减慢心室率；浦氏纤维系统有抑制作用；中毒剂量可使其起搏频率增加。常见抗心律失常药物—奎尼丁三、副作用主要为奎尼丁晕厥；低血压与α受体阻滞有关；负性肌力作用，与抑制心房肌有关；少数有血小板减少；部分可有药物热。常见抗心律失常药物—双异丙吡胺（Disopyramide,又名丙吡胺,Rythmodan）药理学：为Ia类，电生理与奎尼丁相似，抑制快Na离子内流，降低心房、房室结、心室肌的传导速度，降低自主节律性，延长心房室动作电位时间及有效不应期，抑制心房室的兴奋性，减低心肌收缩力。有明显的抗胆碱作用，可使窦房、房室结传导加快。常见抗心律失常药物—双异丙吡胺（Disopyramide,又名丙吡胺,Rythmodan）药动学口服吸收好，90%，口服300mg后30分钟至3小时出现治疗作用。分布全身，可透过胎盘。主要肾脏排泄。常见抗心律失常药物—双异丙吡胺（Disopyramide,又名丙吡胺,Rythmodan）注意事项过敏、青光眼、长QT者等禁忌；预激、前列腺肥大、低血糖血钾等慎用；不良反应可致心脏停博、出现传导阻滞甚至尖端扭转型室速。口干、便秘等失眠、精神抑郁等。常见抗心律失常药物—双异丙吡胺（Disopyramide,又名丙吡胺,Rythmodan）药物相互作用与奎尼丁、心律平、异博定等有延长传导；严禁与喹喏酮类（加替沙星等）索他洛尔等合用；（延长QT）严禁与大环内酯类抗生素（红、阿奇酶素等）影响细胞色素P450代谢。增加华法林的抗凝作用。与乙醇产生协同作用，产生低血糖及低血压等。常见抗心律失常药物—胺碘酮（AmiodaroneHydrochloride）1961年发现，1967年作为抗心绞痛药物；70年代初发现其抗心律失常作用；1976年我国仿制成功并用于临床；1985年美国仅批准为有威胁的心律失常治疗药物；常见抗心律失常药物—胺碘酮一、作用原理抑制钾通道，延长动作电位，为复极抑制剂代表药物。还可抑制钙通道，从而影响窦房结功能和房室结功能。二、药代动力学吸收好90%，但吸收慢，单剂为5~21小时，文献报告为15~115天。常见抗心律失常药物—胺碘酮三、副作用发生率较高大于25%；小剂量发生少，与时间成正比；部分撤药后较长时间才能消失；可引起窦静止，严重SA或AV阻滞需安装起搏器；肺部毒反应是另一较严重表现，常见为肺弥散性间质纤维化，发生率为0.5~1.5%，死亡率为10%.甲状腺功能异常是另一常见并发症。表现为T4或反T3升高，T3降低，对症处理可不必停药。角膜沉着发生高达90%。此外，还可见光过敏1~10%，或暴露体外皮肤呈蓝灰色。神经系统副作用为周围神经病，四肢近端大肌群肌病及中枢神经病变，严重运动障碍、最严重为共济失调。常见抗心律失常药物—索他洛尔（sotalol）药效学兼有II类和III类抗心律失常药的非选择性β受体阻滞剂。低浓度为β受体阻滞剂；高浓度为III类作用。常见抗心律失常药物—索他洛尔药动学口服生物利用度100%；2.5-4小时达高峰；肝脏不代谢,主要肾脏排泄.半衰期为12小时;本药通过胎盘,对胎儿有影响.常见抗心律失常药物—索他洛尔不良反应致心律失常作用.乏力、抑郁、睡眠障碍等哮喘、肌肉疼痛、腹泻、消化不良等；伊布利特新型的III类抗心律失常药，增加内向慢钠电流，阻滞快速延迟整流钾通道而延长复极Naegeli.IntJCardiol.2005:283富马伊布利特（ibutilidefumarate）是一种新型的III类抗心律失常药物1996年被美国FDA批准用于持续性房颤和房扑的快速复律。一、离子通道机制1、抑制K+通道延长动作电位时程延长有效不应期终止折返性快速房性心律失常但对传导速度影响较小IkrINAICa-L2、激活慢的内向钠电流是其它Ⅲ类抗心律失常药物没有的作用更强，更快速的转复房扑、房颤3、促进平台期的钙内流易诱发早期后除极，诱发心律失常二、电生理作用特点1、窦房结降低自律性，延长动作电位时程，轻度减慢窦性心率。2、心房肌延长有效不应期，延长动作电位时程，降低电转复房颤所需的能量。3、房室结延长房室结的动作电位时程，延长房室结和希蒲系的有效不应期。4、心室肌延长有效不应期、心室肌的动作电位时程和QTc间期。延缓复极，增加心室复极的离散度。5、房室旁路延长旁路的有效不应期三、临床药理学特征首过效应明显，一般均以静脉注射约5％