乳腺癌的内分泌治疗进展PPT

中国乳腺癌内分泌治疗专家共识（2015）•①绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗共识；•②绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗共识；•③转移性激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗共识；•④年轻乳腺癌患者卵巢功能保护共识。历史的回顾•1836年,Cooper观察到乳腺肿瘤的生长与月经周期相关。•1896年,Beatson报道在几个绝经前的乳腺癌患者，在切除了卵巢后其转移灶出现了退缩。•1952年Huggins和Bergenstal报道切除肾上腺后可使部分乳腺癌患者的转移灶出现退缩。•LuftandOlivecrona报道切除垂体后可取得上述相似的效果。ER的发现•靶器官对雌激素的高亲和性导致了其受体的发现，其可以和标记的雌激素相结合但不改变其结构。•E.V.JensenandH.I.JacobsonBasicguidestothemechanismofestrogenactionRecProgHormoneRes1962.18:387-414.ER的作用途径•雌激素受体位于细胞内，处于无活性，当与配体结合时形成活化状态，与相应的DNA结合，诱导相应的mRNA转录。乳腺癌的进展过程0510年*非常早期乳腺癌临床不能发现细胞数细胞增殖的倍数0510152025303540101210101081061041021mm1cm10cmDCIS临床乳腺癌DCIS=Ductalcarcinomainsitu.*Note:90-daydoubling40doublings=3,600days(approximately10years).HarrisJR,etal,eds.BreastDiseases,2nded.Philadelphia:JBLippincott;1991:165-189.正常化学预防癌前病变DCIS原发性乳腺癌新辅助治疗手术后辅助治疗转移性姑息性治疗不同阶段治疗的名称DCIS=Ductalcarcinomainsitu.乳腺癌细胞的分类•激素依赖性乳腺癌细胞对生理剂量的性激素具有反应性，多数对内分泌治疗敏感。•激素非依赖性乳腺癌细胞对生理剂量的性激素不具有反应性，多数情况下对内分泌治疗不敏感。激素依赖性乳腺癌的特点•表达功能性的ER和PR•组织学分级低•S期细胞的比例低，多为二倍体细胞•往往具有长的无病生存间期•转移的部位多为淋巴结、软组织等•临床进程缓慢•在老年患者中多见•对内分泌治疗具有敏感性内分泌机制(B)绝经后GNRH类似物BreastcarcinomaBreastcarcinoma抗雌激素卵巢LHFSH抗雌激素(A)绝经前肾上腺雌激素雌激素雄烯二酮芳香化酶抑制剂周围的芳香化TellezC,etal.SurgOncolClinNorthAm.1995;4:751-777.GNRH=促性腺激素释放激素;LH=黄体生成数;FSH=卵泡刺激素ER和PgR是乳腺癌中最重要的生物学指标ER和PR的检测结果•将是所有乳腺癌治疗开始前所需了解的分子指标•包括术前、术后和复发性乳腺癌的治疗•是所有乳腺癌治疗手段选择的标准ER和PgR的临床意义ER和PR的检测结果•提示其预后较好•对内分泌治疗敏感•并不提示对化疗不敏感目前所用的乳腺癌内分泌治疗手段•芳香化酶抑制剂(非选择性和选择性)•选择性雌激素受体调节剂（SERM）•选择性雌激素受体下调剂（SERD）•GHRH激动剂和拮抗剂•卵巢的切除–手术(去势)放射去势•孕激素•其它:雄激素、雌激素、抗孕激素等内分泌治疗的目标•抑制或者阻断雌激素的形成•阻雌激素的作用•下调节雌激素受体的表达E2E2•ERE2•ER染色质PgR有丝分裂细胞核RNAER+雌激素细胞浆E2=雌二醇ER=雌激素受体E2•ER=ER－E2复合物PgR=孕激素受体激素依赖性乳腺癌雌激素受体的作用机制雌激素受体ERERCoactivatorsCorepressors—TranscriptionmRNASERMsE2TamRalREs启动子目标基因SERM=Selectiveestrogenreceptormodifiers;E2=Estradiol;Tam=Tamoxifen;Ral=Raloxifene;ER=Estrogenreceptor.内分泌治疗与其他辅助治疗的次序辅助内分泌治疗与化疗同时应用可能会降低疗效。一般在化疗之后使用，但可以和放射治疗以及曲妥珠单抗治疗同时应用。卵巢去势推荐用于下列绝经前患者：①高风险且化疗后未导致闭经的患者，可同时与他莫昔芬联合应用；卵巢去势后也可考虑与第三代芳香化酶抑制剂联合应用(TEXT与SOFT联合分析提示卵巢去势联合第三代芳香化酶抑制剂优于卵巢去势联合三苯氧胺)；②不愿意接受辅助化疗的中度风险患者，可同时与他莫昔芬联合应用；③对他莫昔芬有禁忌者。卵巢去势有手术切除卵巢、卵巢放射及药物去势。若采用药物性卵巢去势，目前推荐的治疗时间是2~5年。绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗策略目前我国绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗，使用TAM5~10年是标准方案。联合卵巢功能抑制在小于35岁的人群中相比单用TAM能明显获益，但辅助化疗后激素水平恢复到绝经前水平很难作为一个因素来评价是否应联合卵巢功能抑制治疗，因为还与化疗的方案、疗程及监测的时间有关。大于等于4个淋巴结转移是支持联合卵巢功能抑制治疗的重要考虑因素。其次，如果有1～3个淋巴结转移、组织学3级等其他多个危险因素，也可考虑联合卵巢功能抑制治疗。多基因检测在国内很少开展，如显示不良预后，也可支持联合卵巢功能抑制治疗。根据目前的研究结果，建议卵巢功能抑制治疗的时间为5年。对于一部分危险程度较低的患者，也可以考虑治疗2~3年。使用他莫昔芬的患者，治疗期间注意避孕，并每半年至1年行1次妇科检查，通过B超检查了解子宫内膜厚度。服用他莫昔芬5年后，患者仍处于绝经前状态，部分患者(如高危复发)可考虑延长服用至10年。绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗策略激素受体阳性乳腺癌患者可能存在术后2~3年和7年两大复发高峰，内分泌延长治疗可能更有助于降低患者的复发风险、增加早期患者的治愈机会。对于绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者，指南推荐采用ATM标准治疗5年后如仍为绝经前状态，则继续采用TAM治疗5年是有效选择，尤其是存在高危风险的患者；而对在治疗过程中转为绝经后的患者，如患者应用他莫昔芬5年后处于绝经后状态，可继续服用芳香化酶抑制剂5年，或停止用药。对于绝经后的患者，5年AI为标准治疗。继续延长AI治疗或换用TAM治疗。尚待进一步的临床研究证实，需结合临床病理学因素和肿瘤基因风险评估。对于肿瘤分级3级、高Ki-67值或淋巴结有转移的绝经后患者，可考虑继续TAM或AI治疗。专家组指出，延长内分泌治疗需要根据患者的具体情况个体化处理，既要考虑肿瘤复发的高危因素，也要考虑患者的意愿及治疗的依从性。芳香化酶抑制剂和黄体激素释放激素类似物(luteinizinghormone-releasinghormoneanalogue，LHRH-a)类似物可导致骨密度下降或骨质疏松，因此在使用这些药物前常规推荐骨密度检测，以后在药物使用过程中，每6个月监测1次骨密度，并进行T-评分(T-Score)。T-Score为小于-2.5，为骨质疏松，开始使用双膦酸盐治疗；T-Score为-2.5~-1.0，为骨量减低，给予维生素D和钙片治疗，并考虑使用双膦酸盐；T-Score为大于-1.0，为骨量正常，不推荐使用双膦酸盐转移性激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗策略•传统理念认为，对发生了内脏转移的患者临床医师会首选化疗进行一线治疗，而仅对激素受体阳性的局部复发、淋巴结以及骨、软组织转移的患者会首先使用内分泌治疗。•2014年，ASCO指南及ESO-ESMOABC-2•共识共同推荐，对于激素受体阳性、无病间期较长、肿瘤进展缓慢、无症状或轻微症状内脏转移的晚期乳腺癌患者应首选内分泌治疗，而非化疗。•一线化疗和内分泌治疗的疗效相似，但内分泌治疗的不良反应较轻，使用方便，费用也相对较低。内分泌治疗一旦有效，其缓解期一般较长，PFS一般可持续1年，失败后可以更改其他内分泌治疗药物，如明确内分泌耐药还可联合逆转耐药的药物或转为化疗。•激素受体阳性乳腺癌患者发生转移后，内分泌治疗是首选的一线治疗方案，特别是无病间期较长、肿瘤进展缓慢、无症状或轻微症状的晚期患者。内脏转移并非内分泌治疗的禁忌证。对一线内分泌治疗获益的患者，需继续其治疗。失败后可以更改其他内分泌治疗药物，如明确内分泌耐药可联合逆转耐药的药物或转为化疗。专家组认为，对于绝经后晚期乳腺癌患者，在辅助TAM治疗后发生复发转移，一线内分泌治疗可以选择AI或者氟维司群•500mg治疗方案；在辅助AI治疗后发生复发转移，内分泌治疗可尝试首选氟维司群500mg治疗方案，但需要更多的循证医学证据支持。对于非甾体类•AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，可以考虑甾体类AI联合依维莫司治疗，但应权衡受益和药物治疗导致的不良反应。此外，专家组也指出，依维莫司在中•国大陆尚未批准其用于治疗晚期乳腺癌的适应证。年轻乳腺癌患者卵巢功能保护的价值•我国女性晚婚晚育的比例较高，许多年轻患者在未生育前罹患乳腺癌。对这部分患者进行卵巢功能的保护，让她们在接受乳腺癌治疗的同时，尽可能保留生育功能是非常必要的。化疗损伤成熟卵泡细胞，抑制原始卵泡和卵巢•滤泡的形成，对卵巢功能造成不可逆的损伤，影响月经周期甚至导致卵巢功能早期衰竭。在国外，通常对有生育要求的患者在化疗前会常规咨询妇产科，进行卵母细胞冷冻；但在我国由于各种原因，很少采用此冷冻技术。由此对•于大多乳腺癌临床医师，采用GnRHa对卵巢功能保护尤为重要。•激素受体阴性的早期乳腺癌患者如有妊娠意愿，可在辅助化疗同时给予•GnRHa，以降低2年卵巢功能衰竭的发生率并提高后续妊娠可能。对于激素受体阳性的年轻患者，在辅助内分泌治疗期间如有强烈的生育愿望，需综合考虑患者的疾病风险程度、无病间期及患者的年龄等因素，部分中、低危患者可在内分泌治疗2~3年后暂停内分泌治疗并尝试怀孕，妊娠后继续接受完整的内分泌治疗。SERM作用机制•选择性雌激素受体调节剂（SERM）如：三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬，可竞争性与ER结合，结合后仍能形成二聚体，并与ERE结合。•转录活性仅保留了部分•其产生对抗雌激素作用还是类雌激素样作用取决于不同组织内的共激活因子或共抑制因子的状态三苯氧胺的副作用•血栓形成(1.3%vs.0.1%;p.001)•肺栓塞(6/1,422VS.1/1,439;p=.06)•子宫内膜癌（年危险度1.6/1,000VS.0.2/1,000）法乐通与三苯氧胺结构比较与三苯氧胺不同的代谢法乐通一线治疗晚期乳腺癌的结果5项III随机临床试验的meta分析法乐通组三苯氧胺组P值总例数725696有效数174176缓解率24%25%CR率7%5.5%治疗终止13.7%19.6%0.007PyrhonenSetal.BreastCancerResearchandtreatment56:133~143,1999法乐通辅助治疗芬兰乳腺癌协作组报道：1480例患者按双盲、随机分组对比法乐通40mg/d或三苯氧胺20mg/d用三年平均3.4年随访899例中期结果终点法乐通组（459例）三苯氧胺组（440例）P值复发率23.1%26.1%乳癌死亡率5.3%9.6%P=0.05继发性子宫内膜癌02例脑心血管意外0.4%2.5%P=0.01—摘自第36届ASCO会议：334，23/5/2000逆转CAF方案抗药乳腺癌,肺转移的良好长期疗效乳腺癌切除术后6周期CMF辅助治疗,16个月后多部份肺转移复发,用CAF方案治疗3周期后抗药无效且肺转移恶化，之后即加入大剂量法乐通(120mg/日)作治疗，9周期CAF后，肺转移在X线片几乎完全消失，之后用法乐通及UFT作巩固治疗，治疗32个月，肿块无增加。小结:大剂量法乐通及化疗CAF有潜在效果治疗阿霉素类耐药的乳腺癌。1.KusamaMetal,