凝血功能障碍患者区域麻醉与镇痛管理的专家共识(2014)

凝血功能障碍患者区域麻醉与镇痛管理的专家共识（2014）麻醉科张亮2015年12月24日78岁老年男性，拟行右侧半髋关节置换术，一年前行冠脉支架植入术，现长期服用阿司匹林和氯吡格雷，现一般情况可，心肺功能正常，余无特殊。请问麻醉科会诊后如何建议：–A.停用阿司匹林和氯吡格雷，一周后椎管内麻醉–B.不停药，直接全麻–C.与家属沟通，交代风险，征求家属意见–D.与外科医生沟通，建议转院–E.停用阿司匹林和氯吡格雷，低分子肝素替代，一周后椎管内麻醉–F.其它一、常用抗凝药的基本药理二、常用凝血功能检测指标三、使用抗凝药行区域麻醉的风险评估及建议凝血的基本过程一、常用抗凝药的基本药理1、间接凝血酶抑制剂(1)肝素（UFH）–主要通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，增强后者对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。•阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成•阻止凝血酶原变为凝血酶•抑制凝血酶，从而妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白–UFH在低剂量（≤5000U）使用时即可抑制Ⅸa，因此监测活化部分凝血活酶时间（aPTT）可以了解其抗凝程度。–此外，UFH可能会引起血小板减少，长时间使用需复查血小板计数。–可被鱼精蛋白中和而失去抗凝活性，血管外科及心脏外科手术中常用药物。（一）抗凝血酶药(2)低分子肝素（LMWH）–低分子肝素具有很高的抗凝血因子Ⅹa活性和较低的抗凝血因子Ⅱa活性。针对不同适应证的推荐剂量，低分子肝素不延长出血时间。在预防剂量，它不显著改变aPTT。既不影响血小板聚集也不影响纤维蛋白原与血小板的结合。–临床应用无需常规监测aPTT，如需监测，使用抗因子Xa活性单位。较少诱发血小板减少症。–临床应用广泛，如急性冠脉綄合征治疗，心血管介入治疗、血液透析的抗凝、缺血性脑梗死治疗、下肢深静脉血栓的预防以及肺栓塞的治疗。–常用的LMWH制剂有克塞、法安明和速碧林等。（3）选择性因子Xa抑制剂：磺达肝癸钠（Fondaparinux）、利伐沙班（Rivaroxaban,拜瑞妥）、阿哌沙班（Apixaban）–a、磺达肝癸钠：一种人工合成的选择性因子Xa抑制剂，不能灭活凝血酶，并对血小板没有作用。磺达肝癸钠在2.5mg剂量时，不影响常规凝血实验如aPTT，活化凝血时间（ACT）或者凝血酶原时间（PT）/国际标准化比值（INR），也不影响出血时间或纤溶活性。抗凝效果更可预测。已被批准用于骨科手术中静脉血栓栓塞症（VTE）的预防。较低分子肝素可降低50%VTE的风险。–b、利伐沙班（Rivaroxaban，拜瑞妥）：利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的新型口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶，也并末证明其对于血小板有影响。可延长PT及aPTT。在临床常规使用利伐沙班时不需要监测凝血参数。2、维生素K拮抗剂（AVKs）–常用药物：华法林属香豆素类抗凝药，通过抑制肝脏维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成发挥作用。–还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集反应的功能。–华法林的最大疗效多于连续服药4～5d后达到，停药5～7d后其抗凝作用才完全消失。可用INR监测。大多数手术可以在INR1.4时进行，术前需停药4～5d。3、直接凝血酶（因子Ⅱa）抑制剂–重组水蛭素衍生物（地西卢定、来匹卢定、比伐卢定）：可逆地抑制游离和结合凝血酶。是肝素替代药物，可用于不稳定型心绞痛患者行经皮冠状动脉介入的治疗。其较肝素引起大量出血的风险低。–阿加曲班（Argahroban）：阿加曲班是L-精氨酸衍生物，通过可逆地抑凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白酶C的活化，及血小板聚集发挥其抗凝血作用。可延长PT及aPTT。药物消除半衰期为21min，停药2小时后aPTT可恢复正常。–达比加群（Dahigatran）：是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂，也是血浆中的主要活性成分。达比加群可抑制游离凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。达比加群可延长凝血酶时间和aPTT。1、NSAIDS常用药物为阿司匹林，其不可逆地抑制环氧合酶（COX）的合成，从而抑制血小板血栓素A2(TX2)的生成及抑制TXA2诱导的血小板聚集。由于该抑制不可逆，在血小板的生存期内（7～10d），其功能始终下于抑制状态，直至有新产生的血小板，才能够维持环氧化酶功能正常。临床应用十分广泛。2、ADP受体抑制剂如氯吡格雷（Clopidogrel，波立维）、噻氯匹定（Ticlopidin，抵克力得）、普拉格雷、替卡格雷等。–氯吡格雷的活性代谢产物选择地抑制二磷酸腺苷（ADP）与其血小板P2Y12受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/Ⅲa复合物的活化，因此抑制血小板聚集。由于结合不可逆，暴露于氯吡格雷血小板的剩余寿命（大约为（7～10d）受到影响。–氯吡格雷较阿司匹林延长出血时间。患者可能发生紫癜、鼻衄甚至严重出血。（二）抗血小板药3、GPIIb/IIIa抑制剂如阿昔单抗（abciximab）、依替巴肽（Epltifibatide）、替罗非班（Tirofiban）。–依替巴肽是通过阻止纤维蛋白原、血管假性血友病因子和其它粘连的配体与GPIIb/IIIa的结合来可逆地抑制血小板聚集。当静脉给药时，依替巴肽抑制离体血小板聚集呈剂量和浓度依赖性。依替巴肽静脉滴注停止后血小板聚集抑制是可逆的。4、其他抗血小板药如双嘧达莫（潘生丁）：双嘧达莫抑制血小板聚集，高浓度可抑制血小板释放。它往往与阿司匹林合用于中风的预防和短暂性脑缺血发作的治疗。这类药物包括链激酶（Streptokinase）、尿激酶(Urokinase)、瑞替普酶（Reteplase）、拉诺替普酶（Laonteplase）、葡激酶（Staphylokinase）、替奈普酶（Tenecteplase）。1、链激酶为外源性纤溶系统激活剂，具有激活体内纤溶系统作用，可与纤溶酶原结合，能促进体内纤溶蛋白溶解系统的活力，使纤维蛋白溶酶原转变为活性的纤维蛋白溶酶。引起血栓内部崩解和血栓表面溶解。2、尿激酶直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因了Ⅶ等，从而发挥溶栓作用。（三）纤维蛋白溶解药一些草本药物如大蒜、银杏、人参可能会引起出血。大蒜不可逆地抑制血小板聚集并具有纤溶活性。银杏可抑制血小板活化因子。人参干扰血小板聚集。其他一些草药抗凝血剂还包括小白菊、绿茶、七叶树、猫爪草、姜、胡芦巴和甘菊。鱼油补充剂已经被扫道显著提高出血风。虽然目前没有良好的对照研究为其提供确凿的证据，但临床医生应警惕这些药物可能的出血风险。（四）中草药AARIs选择性抑制突触前膜对羟色胺（5-HT）的回收，这类药物包括氟西汀（百忧解）、氟伏沙明(兰释)、帕罗西汀、舍曲林（左洛复）、西酞普兰、氯米帕明、曲唑酮。非选择性血清素再摄取抑制剂包括阿米替林、丙咪嗪、多虑平。这些药物通常用于抗抑郁、焦虑等心理状况。研究已经表明，SSRIs与NSAIDs、阿司匹林或其他抗凝药合用时可增加出血风险。（五）选择性血清素再摄取抑制剂（AARIs）和其他抗抑郁药抗凝药的基本药理图PlasminAspirinUFH=unfractionatedheparin.LMWH=low-molecular-weightheparinADP=adenosinediphosphate.TFPI=tissuefactorpathwayinhibitorCoagulationcascadePlateletsLMWHThienopyridinesGPIIb/IIIainhibitorsThrombolyticsLMWHUFHLMWHUFHDirectthrombininhibitorsTissuefactorFactorXaProthrombinThrombinPlateletsTXA2vWFADPActivatedplateletsFibrinogencross-linkingPlateletaggregationFibrinogenFibrinFibrindegradationCollagenLeukocytesTFPIThrombus二、常用凝血功能检测指标1、凝血酶原时间（PT）–PT是检查外源性凝血因子的一种过筛试验，是用来检查先天性或获得性纤维蛋白原、凝血酶原、和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的缺陷。2、PT的国际化比值（INR）–INR是凝血酶原时间与正常对照凝血酶原时间之比的ISI次方（ISI：国际敏感度指数）。采用INR使不同实验室和不同试剂测定的PT具有可比性。目前国际上强调用INR来监测口服抗凝剂的用量。3、活化部分凝血活酶时间（aPTT）–aPTT检查内源性凝血因子的一种过筛试验，用来证实先天发生或获得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的缺陷或是否存在它们相应的抑制物。同时，aPTT也可用来检测凝血因子Ⅻ、激肽释放酶原和高分子量激肽释放酶原是否缺乏。由于aPTT的高度敏感性和肝素的作用途径主要是内源性凝血途径，所以aPTT成为监测普通肝素首选指标。4、血小板计数（PLT）–正常值为100～300×109/L。–血小板的功能为保护毛细管完整性并参与凝血过程。–它在止血生理过程和血栓栓塞的发病中有重要的意义。–如果血小板计数＞50×109L。且血小板功能正常，则手术麻醉过程不至于出现大量出血；当血小板计数＜50×109/L时，轻度损伤引起皮肤粘膜紫癜，手术麻醉后可能出血；当血小板计数＜20×109/L时，常有自发性出血。通过监测凝血指标，以评估患者行区域麻醉的风险性，见表13-1三、使用抗凝药行区域麻醉的风险评估及建议1、阿司匹林–大量研究已证明单独服用阿司匹林不增加施行椎管内麻醉的风险；–尽管如此，对未停用阿司匹林的患者行椎管内麻醉时，应该尽可能减少穿剌次数和损伤，术中控制血压，术后密切监测周围神经功能；–谨慎起见，择期手术患者在术前可考虑停用阿司匹林7d；–另外一些急性冠脉综合征（ACS）与冠状动脉支架置入术（PCI）后的患者需用双联抗血小板治疗（阿司匹林加氯吡格雷；金属裸支架4周，药物洗脱支架6～12个月）。当阿司匹林与其他NSAIDS/氯吡格雷、华法林、LMWH/肝素合用时，出血风险增加。接受双联抗血小板治疗的患者方案调整取决予外科手术的紧急程度和患者发生血栓和出血的风险，需要多学科（心脏专科医师、麻醉医师、血液科和外科医师）会诊选择优化治疗策略。如未停药则应避免椎管内麻醉。2、普通肝素–无论是皮下预防还是静脉治疗时，都应在行椎管内麻醉前停用4h并监测aPTT正常。–在血管及心脏手术中，腰麻或硬膜外置管后短时间内静脉应用普通肝素较为常见。此时应遵循指南建议时间，置管后4h可恢复肝素治疗，停药4h后可撤管。期间严密监测是否有进展为椎管内血肿的指征，保持高度警惕。–如肝素使用超过4d，则椎管内阻滞和撤管前还需检查血小板计数。3、低分子肝素（LMWH）–行区域麻醉前，预防剂量的LMWH需停药至少12h，治疗剂量的LMWH需停药至少24h，麻醉后的12h内不继续LMWH治疗。但如果阻滞或置管较困难，出血偏多的话，需延迟到24h。建议施予神经阻滞后的头24H只给予单次预防剂量的LMWH。撤管前需停药12h。4、华法林–口服华法林治疗的患者，一般需要在阻滞前4～5d停用，使INR降低到1.4以下。若INR﹥1.4但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量（1～2mg）维生素K，使INR尽早恢复正常。对于植入机械心脏瓣膜或存在房颤等血栓高危因素的患者，围手术期的抗凝治疗存争议。一般认为应停用华法林并使用LMWH或普通肝素至少进行过渡性抗凝冶疗，再按照LMWH和肝素术前停药的方法进行，同时监测INR和aPTT。如果有必要在术后镇痛留置导管期间使用予防剂量的华法林，则需每天监测INR及神经症状。IRN≤1.4时可移除置管，INR在1.5～3时撤管需谨慎，INR﹥3时暂缓撤管并将华林减量。5、ADP受体抑制