抗菌药不良反应及防治

抗菌药常见不良反应及发生机制齐文泓内容提要基本概念抗菌药物不良反应及防治原则一、基本概念药品不良反应(AdverseDrugReaction,简称ADR):合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。合格药品:1.合法生产2.符合标准3.合法经营4.合适贮存正常的用法用量:说明书、药典、教科书。◇定义限定为质量合格药品；排除了错误用药、超剂量用药引起的反应。药品不良反应的发生率：十分常见：≥1/10常见：≥1/100～＜1/10偶见：≥1/1000～＜1/100罕见：≥1/10000～＜1/1000十分罕见：＜1/10000药品不良反应的分类A型不良反应：药品的药理作用增强所致特点:可以预测，与常规的药理作用有关，剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失发生率高、死亡率低。包括:副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等B型不良反应：药品本身药理作用无关异常反应特点:剂量无相关性，一般难以预测，发生率较低，但较为严重，而且时间关系明确。包括:过敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素引起的过敏性休克等。C型不良反应：一般在长期用药后出现特点:潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系难以用试验重复发生机理不清药物不良反应产生的原因(一)药物方面：1.正常的药理效应。2.杂质:目前的药品标准对于某些有害物质只是限度检查,且项目有限。3.制剂质量:同一药品即使在质量检验合格，由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带来质量的差异，成为导致不良反应发生的因素。4.添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素。(二)机体方面：种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。性别：部分药物反应存在性别差异。药物皮炎：男女(32)保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男女(13)年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排泄个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因抑制)药动学差异(药物代谢)过敏性病理状态：可影响药效学及药动学过程胃肠道疾病：影响口服药物吸收心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢及排泄肝脏损害：影响药物代谢消除肾功能损害：影响药物排泄(三)用药方面药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。合用5种药物4.2%6~10种7.4%11~15种24.2%16~20种40.0%21种以上45.0%(四)上市前临床试验的局限性1、观察对象样本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：2000例）2、观察时间短3、病种单一4、受试对象的局限：多为18～50岁，病种单一，全身情况较好，多不并用其他药物。◇一些发生率低于1%的不良反应、需要较长时间应用才发现或迟发的ADR可能未能被发现。药源性耳聋我国有5000-8000万残疾人，听力残疾约占1/3，其中60-80%与药物有关抗生素是致耳聋的主要药物苯甲醇—臀肌挛缩2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人（2-29岁）表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷手术费每人3000元/人，一个乡148.5万元药物不良反应报告1年17万份欣弗已导致10人死亡，联想到今年以来的“齐二药”事件，欣弗事件的发生再次引起人们对用药安全的关注。[[Between]44,000-98,000Americansdieinhospitalseachyearduetoinjuriesfromcare;7%ofpatientsexperienceseriousmedicationerror.Asmanyas14,000peopledieinAustralianhospitalseveryyearthroughpreventablemis-takesrangingfrommisdiagno-sistobeinggiventhewrongdrugs,…◇美国每年住院病人严重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%；药源性死亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。2006年北京市药品不良反应报表情况分析报表总数：12740份药品不良反应报表．涉及药品880种。按照药品分类统计：化学药累计15506例，占87.0％；中（成）药累计2242次，占12.6%，生物制品累计68次，占0.4%。化学药中排在前三位的：抗微生物药，分别占全部累计频次的47.0%。中枢神经系统用药，分别占全部累计频次的９.２%。循环系统用药，6.1%。二、常用抗菌药的主要不良反应（一）ß-内酰胺类1.青霉素类：过敏反应（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见）过敏性休克：青霉素（0.004%~0.015%),病死率5%~10%胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。阿莫西林（约3%）神经系统反应（青霉素脑病）——见于高剂量应用或肾功能减退患者局部刺激性：静脉炎、注射部位疼痛及硬结机理：i.v.青霉素剂量过大或滴速过快血药浓度增高血浆蛋白结合力↓游离药浓度↑脑脊液浓度高（＞8μ/ml)脑膜刺激症（青霉素脑病）2.头孢菌素类：过敏反应：以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。胃肠道反应：口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛血液系统等：低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢替坦、头孢美唑）头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及戒酒硫样反应机理羧酶（carboxylase)前凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)vitK凝血酶含甲硫四唑头孢菌素乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶戒酒硫（甲硫四唑环）乙醇乙醛乙酸CO2+H2O戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂(-)氨基糖苷类肾毒性：主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见ß2微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等）耳毒性：前庭功能失调：临床上表现为眩晕、平衡失调程度：链霉素庆大霉素妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素奈替米星近年（2002）一篇耳毒性报道68例应用庆大霉素患者用法用量：80mgim或静滴每日2次，连用≥5天结果：18例（26%）发生听力下降，主要表现在高频区18例听力损伤者总量平均为1013mg，低于全组平均用量耳毒性机理：1、剂量相关说：药物分布内耳淋巴药浓度高血药浓度内耳淋巴药浓度内耳柯蒂器内、外毛细胞（功能损害）内、外毛细胞（器质损害）永久性耳聋影响因素：连用氨基糖苷类抗生素；与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）；肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长2、遗传基因突变：线粒体DNA1555G突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。大环内酯类抗生素14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素15元环：阿奇霉素16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要的不良反应有:胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。机理主要与促进胃肠道蠕动有关。新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素10.6%罗红霉素3.1%,阿齐霉素9.6%；16元环大环内酯类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻（四）抗菌药肝损害1、直接对肝细胞的毒性：四环素：干扰细胞内蛋白质合成，脂蛋白合成↓脂类肝内沉积脂肪肝抗结核药：利福平、异烟肼、PAS、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺异烟肼乙酰化异烟酸乙酰肼（肝损害）乙酰化快代谢型者，肝损害较多见氟喹诺酮类（沙星类）近年来较广泛应用的人工合成抗菌药不良反应发生率约10%（有报道高达13.8%）主要不良反应：消化系统及神经系统反应，其发生率各报道差异大消化系统：4.3%-20.0%神经系统：2.0%-16%其它不良反应：造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少泌尿系统：血尿、肾功能损害过敏反应：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性休克光敏反应、软骨损伤及肌腱炎喹诺酮类药物不良反应周莜青等（国外医学抗生素分册2004.12)“解放军全军药品不良反应监察中心”数据库资料：喹诺酮类药物不良反应报告共452例。其中严重不良反应68例，包括：严重皮疹(45.5%)肝损害(7.4%)心血管症状(20.6%)肾损害(5.9%)中枢神经系统症状(19.1%)头痛(4.0%)消化系统症状(13.2%)过敏性休克(2.9%)高热(11.8%)听力下降（1.5%)尚未见国内临床报道的对软骨毒性。氟喹诺酮类中枢神经系统反应的比率：氟罗沙星＞曲伐沙星＞格帕沙星＞诺氟沙星＞司氟沙星＞环丙沙星＞依诺沙星＞氧氟沙星＞倍氟沙星＞左氧氟沙星动物实验引起惊厥：环丙沙星＞氧氟沙星＞左氧氟沙星该惊厥可用安定对抗（2004.）精神症状：机制未明其它：硝唑类可致抽搐，机制未明，可能与脑脊液浓度高有关更高88替硝唑9043甲硝唑脑膜炎无炎症脑脊液浓度（与血药浓度比%）药物替硝唑禁用于有器质性神经系统患者甲硝唑，慎用2009年ADR报告表填报人职业分布医生,87.99%护士,5.90%药师,6.11%2011年第一季度我院细菌耐药情况2011年第一季度细菌室检出的常见致病菌共有707株，其中：1、革兰氏阴性杆菌370株：大肠埃希菌（204株）、肺炎克雷伯氏菌（93株）、铜绿假单胞菌（73株）。2、革兰氏阳性球菌337株：肺炎链球菌（125株）、金黄葡萄球菌（117株）、溶血葡萄球菌（53株）、粪肠球菌（42株）。菌名氨苄西林阿米卡星头孢唑啉头孢吡肟氨苄西林/舒巴坦庆大霉素亚胺培南左氧氟沙星环丙沙星头孢曲松大肠埃希菌85.25.870.444.455.347.5044.844.849.8肺炎克雷伯92.83.129.917.527.815.5011.311.313.4铜绿假单胞菌10015.110041.195.829.620.322.822.883.3表一：2011年第一季度常见阴性杆菌耐药率统计：（%）表二：2011年第一季度常见阳性球菌耐药率统计：（%）菌名左氧氟沙星力奈唑烷莫西沙星苯唑西林青霉素G利福平四环素复方磺胺万古霉素头孢唑啉头孢曲松肺炎链球菌1.3---------0.9---66.775.9000金黄葡萄球菌28.608.738.191.33.223.634.10------溶血葡萄球菌49.2020.366.191.58.535.639.00------粪肠球菌19.1016.7---9.578.683.3---0------Thanksforyourattention！