心血管 抗血小板治疗

急性冠脉综合征(ACS)的抗血小板治疗沈阳军区总医院全军心血管病研究所心内科韩雅玲2007.6沈阳2007东北国际心血管病论坛ACS的病理基础是冠脉内血栓形成ACS病人常伴多个血栓高危因素高血脂、糖尿病、高纤维蛋白、高血压等ACS常伴全身其他部位动脉粥样硬化性血栓PCI导致扩张局部血管损伤和斑块破裂，引发血栓瀑布循证证据表明抗血小板治疗改善ACS预后ACS抗血小板治疗的重要性一、ACS抗血小板治疗的热点问题出血风险血栓风险（一）联合抗血小板治疗的获益与风险:494-502.0.000.020.040.060.080.100.120.14CumulativeHazardRate氯吡格雷+ASA369安慰剂+ASAMonthsofFollow-upP.00101220%RRRMI/中风/心血管死亡CUREStudy共入选12562例UA/NSTEMI患者，随机分组两联抗血小板治疗改善ACS长期预后:1682-1687.10.59.813.68.69.59.80246810121416%ofASAASA+clopidogrel≤100mg101-199mg≥200mgEventsP=0.120.0%1.0%2.0%3.0%4.0%5.0%6.0%2.02.62.33.54.04.9≤100mg101-199mg≥200mgBleedings两联抗血小板治疗的疗效和安全性CUREStudy长期（9个月)增加ASA剂量不能改善预后，却增加出血发生率(0.74~1.47)1.6(1.2~2.2)Betterworse强化三联抗血小板治疗得出阴性结果强化抗血小板治疗预测因子–NSTE-AMI–Diabetes–priorCABG–PCI/CABG强化抗血小板治疗的获益与风险急性冠脉事件全球注册(GRACE)研究结果8081名ACS患者;62.7%(5070)接受常规ASA+氯吡格雷治疗;37.3%(3011)患者接受强化的三联抗血小板治疗(ASA+氯吡格雷+IIb/IIIa拮抗剂)AmJCardiol2005;96:917–921.对高危病人行强化抗血小板治疗提出质疑?氯吡格雷+西洛他唑磷酸二酯酶3(PDE-3)抑制剂抗血小板聚集降低冠脉支架术后再狭窄治疗外周血管疾病预防脑卒中西洛他唑三联抗血小板治疗的疗效与安全性——沈阳军区总医院单中心资料回顾性分析2001.10~2005.4;成功PCI病例三联组(ASA+氯吡格雷+西洛他唑)共1103例两联组(ASA+氯吡格雷)共2032例95.563.34.613.496.268.37.110.8020406080100ACS多支病变左主干CTO两联组三联组(%)***病人基线资料(*P0.05)韩雅玲等，中华医学杂志，2006;86(16):1093-96主要出血两联组三联组(%)**三联抗血小板治疗的疗效与安全性*P0.05主要结果@30d韩雅玲等，中华医学杂志，2006;86(16):1093-96氯吡格雷600mgLD,75mg,1/d2dPCIDay1ASA+氯吡格雷ASA+氯吡格雷+西洛他唑N=60Day5N=60成功随机化CD62pPAC-1血小板聚集率(IPA)5μMADP20μMADP韩雅玲等，中华内科杂志，2006;8(5)ΔIPA(20)ΔCD62pΔPAC-1ΔIPA(5)ΔIPA(20)两联组(n=60)三联组(n=60)两联组(n=46)三联组(n=51)全部患者ACS亚组三联抗血小板治疗对血小板功能的影响%%*******P0.05韩雅玲等，中华内科杂志，2006：8出血三联组两联组%**两联组发生1例亚急性支架内血栓,1例缺血性卒中三联抗血小板治疗对血小板功能的影响3个月临床随访结果韩雅玲等，中华内科杂志，2006；8溶栓,ASA,肝素氯吡格雷300mg+75mgqd冠脉造影(2-8days)随机分组安慰剂试验用药30天临床随访两组均开放服用维持量CLARITYTIMI-28试验随机、双盲、安慰剂对照试验3491pts,年龄18-75岁，STEMI12hrs试验设计NEJM2005;352:1179~1189主要终点:SCA证实血流TIMI0/1级或SCA前死亡/再梗死（二）氯吡格雷在STEMI治疗中的作用(%)安慰剂氯吡格雷P=0.00000036OddsRatio0.64(95%CI0.53-0.76)1.00.40.60.81.21.6氯吡格雷更佳安慰剂更佳n=1752n=173936%OddsReductionCLARITYTIMI-28试验标准溶栓和ASA治疗+氯吡格雷可增加梗死相关动脉开通率NEJM2005;352:1179~1189*MI,中风或心血管死亡**MI或中风Patientswithendpoint(%)0510157.512.0氯吡格雷预治疗(n=933)无氯吡格雷预治疗(n=930)41%p=0.001全部事件*PCI前事件**4.06.238%p=0.033.66.246%p=0.008PCI后事件*PCI-CLARITY结果JAMA.2005;294(10):1224-32氯吡格雷每预治疗23人可预防一起严重血管事件！COMMIT/CCS-2试验Dayssincerandomisation(upto28days)Event(%)9%RRR(P=0.002)Placebo+ASA:2310events(10.1%)Clopidogrel+ASA:2122events(9.2%)随机化后天数(d)死亡、MI、中风氯吡格雷减少AMI患者缺血复发事件(28d)中国1250家医院参加的多中心、随机、双盲临床试验N=45852Lancet2005;366:1607–21(三)如何看待ACS患者长期抗血小板治疗？•一过性缺血发作•缺血性中风•心绞痛（稳定性、不稳定性）•心肌梗死•间歇性跛行•急性肢体缺血,静息痛,坏疽,坏死缺血性猝死从全身的角度看待抗长期血小板治疗持续服用氯吡格雷12个月心脑血管事件风险下降27%长期两联抗血小板治疗的循证医学证据ACC/AHANSTEACS指南（2002）•无论是否PCI，氯吡格雷均应持续使用9个月ACC/AHASTEMI指南（2004）•在非出血高危患者，氯吡格雷可持续使用12个月•是否需要更长时间的氯吡格雷治疗？•多长期的治疗可达到最好的效价比？ACCPPCI抗栓指南（2001）•金属支架植入术后，氯吡格雷持续使用14~30d氯吡格雷的长期应用指南的变迁个月~1年[1]（CREDO）氯吡格雷1年[2]（PCI-CURE）氯吡格雷1年[2]（PCI-CURE早期介入治疗者）$15696/LYG$2856~4775/LYG$935/LYG[1]JAmCollCardiol2005;45:369–76.[2]AmHeartJ2006;151:219-27.适合中国国情的效价比分析？长期抗血小板治疗：Charisma研究的启示Placebo+ASA*7.3%Clopidogrel+ASA*6.8%RRR:7.1%[95%CI:-4.5%,17.5%]P=0.22Monthssincerandomization§024680612182430Cumulativeeventrate(%)所有病人MI/卒中/心血管死亡NEJM2006;354:1706-17[95%CI:4.4%,28.1%]p=0.01Primaryoutcomeeventrate(%)0246810Monthssincerandomization0612182430Clopidogrel+ASA7.3%Placebo+ASA8.8%N=9,478ACS长期抗血小板治疗：Charisma研究的启示既往有MI、卒中及外周血管病的高危病人MI/卒中/心血管死亡NEJM2006;354:1706-17(四)ACS抗血小板治疗展望新型抗血小板治疗药物Prasugrel,Cangrelor个体化的抗血小板方案针对临床危险因素、药物治疗反应等用药受体拮抗剂——Prasugrel（CS747，LY640315）需经CYP3A4代谢起效较氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍ACC2005:3366-73（AR-C69931MX）ATP类似物,ADP受体(P2Y12)拮抗剂血浆半衰期短，仅为5~9min20min后血小板功能恢复正常ACC2005老年糖尿病吸烟急性冠脉综合征既往心血管事件肝肾功能异常血液系统疾病抗血小板治疗反应性炎症介质细胞因子血管反应性血小板数量血小板功能抗血小板治疗个体化机制或途径指南推荐但还需更多临床证据!