第四节 肾上腺功能紊乱的 临床生物化学

•肾上腺是由中心部的髓质和周边部的皮质两个独立的内分泌器官组成。下面分别讨论肾上腺髓质和皮质的内分泌功能紊乱的临床生物化学。一、肾上腺髓质激素及功能紊乱•肾上腺髓质激素•嗜铬细胞瘤及生物化学诊断1.血浆和尿中儿茶酚胺类及其代谢物测定2.动态功能试验•肾上腺髓质是节后神经元特化为内分泌细胞(嗜铬细胞)的交感神经节。不同的嗜铬细胞分别合成释放肾上腺素(epinephrine，E)、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、多巴胺(dopamine，DA)，三者均为儿茶酚胺类。NE和DA亦是神经递质，但作为递质释放的NE和DA，绝大部分又被神经元末梢及其囊泡主动重摄取、贮存。血和尿中儿茶酚胺类主要为嗜铬细胞所分泌。肾上腺髓质合成的E和NE贮存于嗜铬细胞囊泡中，其分泌受交感神经兴奋性控制。作为激素释放的E和NE，亦具有交感神经兴奋样心血管作用及促进能量代谢、升高血糖等作用。进入血液中的E和NE迅速被单胺氧化酶、儿茶酚胺氧位甲基转移酶等代谢灭活，或被去甲肾上腺素能神经摄取、贮存。与临床生物化学检测有关的主要代谢物如下：•肾上腺素甲氧基肾上腺素•去甲肾上腺素3-甲氧-4-羟杏仁酸(vanillymandelicacid,VMA)(二)嗜铬细胞瘤及其生物化学诊断嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)是发生于嗜铬细胞组织的肿瘤，绝大多数为良性。肾上腺髓质为最好发部位，约占90％。因过量的E及NE释放人血，产生持续或阵发性高血压，并伴有血糖、血脂肪酸升高。本病的生物化学检查主要有以下两类。1．血浆和尿中儿茶酚胺类及其代谢物测定有助于嗜铬细胞瘤诊断。如果E升高幅度超过NE，则支持肾上腺髓质嗜铬细胞瘤的诊断。2．动态功能试验二、肾上腺皮质的内分泌功能紊乱•肾上腺皮质激素及类固醇激素的生物合成•糖皮质激素的运输及代谢•糖皮质激素的生理和生物化学功能•糖皮质激素分泌的调节(一)肾上腺皮质激素及类固醇激素的生物合成肾上腺皮质可分泌以下三类激素：①球状带分泌的盐皮质激素，主要是醛固酮和脱氧皮质醇；②束状带分泌的糖皮质激素(GC)，主要是皮质醇及少量的皮质酮；③网状带分泌的性激素，如脱氢异雄酮、雄烯二酮及少量雌激素。从化学结构看，这三类激素及性腺合成的其他性激素均是胆固醇(类固醇)的衍生物，故统称类固醇激素(steroidhormone)，而上述三类肾上腺皮质激素又合称皮质类固醇(corticosteroid)。有关盐皮质激素的临床生物化学已在第九章介绍，性激素的临床生物化学将在本章第五节讨论，本节将只介绍糖皮质激素的临床生物化学。(二)糖皮质激素的运输及代谢血液中的糖皮质激素(GG)主要为皮质醇及少量皮质酮。二者均约75%与血浆中的皮质醇转运蛋白，即皮质类固醇结合球蛋白(CBG)可逆结合，15％与清蛋白可逆结合，仅少量GC以可发挥作用的游离形式存在。CBG为肝细胞合成的一种Q1-球蛋白，对GC亲和力高，但每分子CBG仅有一个结合位点，并且血浆浓度低，故其结合容量有限。清蛋白虽然与GC亲和力低，但有多个结合位点，血浆浓度又高，因此结合容量大。血中GC大量增加时，与CBG结合易达饱和，将出现与清蛋白结合比率及游离部分比率不成比例升高。•GC主要在肝细胞中代谢。主要反应方式为C-3酮基及甾核环中双键被加氢还原，生成多种氢化代谢物，以四氢皮质醇为主，亦有少量二氢、六氢代谢物。另一重要途径是皮质醇的C1，位脱氢生成无活性的皮质素(cortisone)，该反应为可逆的，在调节皮质醇血浓度上有重要作用。甲状腺激素可促进皮质素生成。上述代谢物及少量原型GC，与葡糖醛酸或硫酸根结合成相应酯化物后，主要从尿中排泄，少量随胆汁从粪中排出。皮质醇血浆半寿期约70-90min。(三)糖皮质激素的生理和生物化学功能游离的GC扩散人靶细胞胞浆内，与受体结合形成复合物，再转运至胞核内，与靶基因启动子中的正性或负性GC反应元件结合，调节多种酶及细胞因子的表达，产生广泛作用。•1．调节糖、蛋白质、脂肪代谢•2．水、电解质代谢GC有弱的醛固酮样保钠排钾和血管升压素样作用及促尿钙排泄作用。•3．与其他激素的协同或拮抗作用肾上腺素、高血糖素的作用，需同时存在一定浓度的GC时才能正常发挥，这种协同作用又称GC的“允许作用”(permissiveaction)。而GC尚可拮抗胰岛素、生长激素的作用。•4．参与应激反应GC为体内主要的应激激素之一，任何应激状态都可使GC大量释放。•(四)糖皮质激素分泌的调节肾上腺皮质合成分泌GC，亦主要受图15-1所示的下丘脑-垂体-肾上腺皮质调节轴控制。循环血中游离GC，主要是皮质醇水平的变化，负反馈地分别影响下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放。三、肾上腺皮质功能紊乱•肾上腺皮质功能亢进症•慢性肾上腺皮质功能减退症•先天性肾上腺皮质增生症(一)肾上腺皮质功能亢进症(hyperadrenocorticism)又称库欣综合征(Cushing'ssyndrome)，是各种原因致慢性GC分泌异常增多产生的症候群统称。•按病因分作：①垂体腺瘤及下丘脑-垂体功能紊乱，过量释放ACTH引起的继发性肾上腺皮质功能亢进症，又称库欣病，约占70％。主要为不伴蝶鞍扩大的垂体微腺瘤，其病因定位诊断主要依靠临床生物化学检验。②原发性肾上腺皮质肿瘤自主性地大量分泌GC所致者，约占20％／u25％。其中皮质腺瘤较腺癌多见。③异源性ACTH或CRH综合征。•肾上腺皮质功能亢进者，因GC病理性持续高水平，导致前述生理作用异常增强，产生一些共同的临床表现：向心性肥胖，高血压，骨质疏松，皮肤及肌肉因蛋白质大量分解而萎缩，并因此致皮下微血管显露呈对称性紫纹等。因同时伴有肾上腺皮质性激素(主要是雄激素)分泌增多，女性可见多毛、痤疮、月经失调，甚至男性化。库欣病及异源性ACTH、CRH综合征者，因ACTH和7-MSH等分子数大量释放，出现皮肤色素沉着。•常规临床生物化学检查可见血糖升高，葡萄糖耐量降低，血Na升高，血K、Ca降低，甚至低钾性代谢性碱中毒的血气指标改变，血尿素、肌酐显著升高的负氮平衡表现。高浓度的GC还可影响造血功能，抑制免疫反应和炎症反应而易感染，实验室检查可见各种体液和细胞免疫功能检查指标低下，红细胞、血红蛋白、血小板及中性粒细胞均增多，而淋巴细胞和酸性粒细胞减少。•(二)慢性肾上腺皮质功能减退症慢性肾上腺皮质功能减退症(chronicadrenocorticalinsufficiency)是指各种原因致肾上腺皮质分泌GC持续不足产生的综合征，较少见。包括原发性及继发性两种。•原发性者又称艾迪生病(Addison‘sdisease)，是指自身免疫反应、结核等感染、转移性癌肿、手术切除等破坏肾上腺皮质，导致GC并常伴有盐皮质激素分泌不足而致病。•继发性者则是因肿瘤压迫或浸润、缺血、手术切除、放疗等破坏下丘脑、腺垂体，致CRH、ACTH释放不足，影响肾上腺皮质GC分泌而致。此时常为多内分泌腺功能减退，极少仅表现为肾上腺皮质功能减退。•慢性肾上腺皮质功能减退症临床可见全身各系统功能低下，低血糖、低血钠、高血钾、高血钙等生物化学检查改变，以及红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞减少，淋巴细胞和酸性粒细胞增多等。原发性者由于低GC水平可负反馈地促进ACTH和等分子r-MSH释放，故出现特征性皮肤粘膜色素沉着，可借此与继发性者鉴别。(三)先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症(CAH)为常染色体隐性遗传病。系由于肾上腺皮质激素合成中某些酶先天性缺陷，肾上腺皮质激素合成受阻，分泌不足，反馈性促进CRH及ACTH释放，后者刺激肾上腺皮质弥漫性增生。CAH多伴有肾上腺性激素分泌增多，表现为性征异常，故曾称为肾上腺性性变态综合征。由于任何酶缺陷都会导致其催化的底物堆积，大量释放人血液，直接或代谢后从尿中排泄。因此，血和尿中此类物质可作为该酶缺陷的生物化学标志物。四、肾上腺皮质功能紊乱的临床生物化学诊断前述肾上腺皮质功能亢进或减退时的血液电解质、血糖及血常规检查异常，由于缺乏特异性，仅有辅助诊断价值。下面将介绍诊断肾上腺皮质功能紊乱的主要特殊检测项目。(一)血、尿、唾液中糖皮质激素及代谢物测定1．血清(浆)皮质醇测定现在临床实验室几乎均用免疫法检测皮质醇。检测的是血清(浆)中包括与蛋白结合和游离两部分的总皮质醇浓度。2．尿、唾液游离皮质醇测定3.尿17-羟皮质类固醇、17-酮皮质类固醇测定(二)血浆ACTH及N-POMC测定(三)动态功能试验