药理学课件第三十三章 人工合成抗菌

第三十三章人工合成抗菌药Artificialsyntheticantibacterialdrugs喹诺酮类药物磺胺类药物及甲氧苄啶其他合成抗菌药物分类喹诺酮类药物第一代萘啶酸（1962，已弃用）第二代吡哌酸（1974）第三代氟喹诺酮类（含“F”）诺氟沙星（1979）、培氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星氟罗沙星洛美沙星等(抗菌谱广、抗菌能力强、口服吸收良好、不良反应少)第四代曲伐沙星（肝毒，停生产）、莫西沙星、克林沙星、加替沙星、加雷沙星等共同特点(氟喹诺酮)1.抗菌作用（1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）（2）作用机制独特（抑DNA回旋酶，干扰DNA复制），与其他抗菌药无明显交叉耐药性（3）PAE较长2.给药途径广（口服、注射均可）吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率80%3.生物利用度较高，通透性较好组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度4.不良反应较小临床应用1.泌尿生殖道感染：单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等——显效2.肠道感染：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3.呼吸道感染：（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染4.TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）5.铜绿假单胞菌：氧氟、左氧氟、环丙6.其他骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感染、化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）不良反应1.胃肠道反应较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率3~5%）2.中枢神经系统兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABA的G-R所致3.过敏反应药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）4.其他可能引起骨关节病（动物实验），可致关节肿胀、疼痛和肌腱断裂，且可影响小儿关节的发育等；有潜在的致畸作用。18岁以下未成年人、孕妇、乳母禁用药物相互作用1.H2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度，避免同服2.与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发生率3.抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用常用药物特点诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）第一个含“F”喹诺酮类F为35~45%，血浓度较低主要用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染，疗效一般环丙沙星（Ciprofloxacin）F为60%~80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。抗菌作用：对G-杆菌最强（体外抗菌活性）：如大肠、痢疾、流感、铜绿假单胞菌等，对产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及TB杆菌有效用于胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，治疗伤寒及抗TB的二线药氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）F比诺氟沙星高1倍，抗菌作用比诺氟沙星强分布广，肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度，尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）用于泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）为氧氟沙星的左旋异构体抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2倍不良反应少洛美沙星（Lomefloxacin）生物利用度高（90~100%）抗菌活性同氧氟沙星t1/2长，存在PAE，1次/d光敏反应发生率较高氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌支、衣原体强体内抗菌活性强，（氧氟、环丙）生物利用度高（近100%）t1/2长，1次/d司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）对G+菌作用强（对葡萄球菌、链球菌优于环丙），对MRSA高浓度抑制；对支原体、衣原体强；分支杆菌有效t1/2长（17.6h），1次/d用于敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌感染、支原体、衣原体感染、二线抗TB药不良反应光敏性皮炎第四代喹诺酮类莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin）对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙对金葡菌、肺炎球菌亦优于环丙、司氟对MRSA有效第二节磺胺类药物SulfonamidesProntosil优点：1.抗菌谱较广2.某些感染有显效：流脑（SD）伤寒（SMZ+TMP）3.使用方便（口服制剂），稳定性强缺点：1.不良反应较多：肾损害，过敏2.抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性抗菌谱——较广（多数G+、G-菌）敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、铜绿假单胞菌（SML、SD-Ag）沙眼衣原体、疟原虫（SDM）无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体分类短效（t1/210h）：磺胺异噁唑（SIZ）4次/d磺胺二甲嘧啶（SM2）4次/d中效（t1/210-24h）：磺胺嘧啶（SD）2次/d磺胺甲噁唑（SMZ）2次/d长效（t1/224h）：磺胺多辛（SDM）1次/3-7d1.用于全身感染的磺胺（易吸收）2.用于肠道感染的磺胺（难吸收）柳氮磺吡啶（SASP）3.外用磺胺磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（SA）磺胺嘧啶银（SD-Ag）嘌呤、嘧啶二氢喋啶L谷氨酸++NH2COOH二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸一碳转移酶合成蛋白质二氢叶酸合成酶外源性叶酸（人及动物）NH2SO2NH2磺胺类（-）PABA作用机制TMP（-）临床应用1.流脑首选：SD、青霉素次选：氯霉素、第二、三代头孢菌素3.尿路感染选用中、短效SIZ，SMZ+TMP2.呼吸道感染选用中效如SD，SMZ+TMP溃疡性结肠炎：SASP5-ASA肠炎、菌痢：SMZ+TMP伤寒：SMZ+TMP4.肠道感染（1）创面感染、烧伤:SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）（2）眼部感染:SA5.外用SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）6.疟疾预防不良反应1.肾损害：在酸性尿中易形成结晶，以SD多见，SMZ次之。表现：结晶尿、血尿、管型尿。防治措施:（1）多饮水：大于1.5l/d（2）碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿（3）老年、肾功能不全慎用2.过敏反应：皮疹、剥脱性皮炎、药热等。3.造血系统：粒细胞，血小板，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血4.消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻5.神经系统：头晕、乏力甲氧苄啶（trimethoprin,TMP）抗菌谱：与磺胺相似，较广机制：抑制二氢叶酸还原酶与磺胺合用协同增效，用于呼吸道、流脑、泌尿道、伤寒（SD+TMP，SMZ+TMP）嘌呤、嘧啶二氢喋啶L谷氨酸++NH2COOH二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸一碳转移酶合成蛋白质二氢叶酸合成酶外源性叶酸（人及动物）NH2SO2NH2磺胺类（-）PABA作用机制TMP（-）不良反应1.大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血2.致畸孕妇禁用硝基呋喃类呋喃坦啶（furadantin）尿药浓度高，用于尿路感染呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）难吸收（仅5%），肠炎、菌痢、溃疡病呋喃西林（furacillin）内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎（1%F+E）抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大应用：1.厌氧菌感染（需氧菌无效）2.滴虫病3.阿米巴病4.贾第鞭毛虫病硝基咪唑类甲硝唑、替硝唑