药理学课件第十六章 抗心绞痛药

第十六章抗心绞痛药心绞痛冠状A供血不足引起的暂时性心肌缺血综合症，最常见原因是动脉粥样硬化。心绞痛类型：•1.稳定型心绞痛（劳累或情绪激动）•2.不稳定型心绞痛（不定时的频繁发作）•3.变异型心绞痛（冠状动脉痉挛）心绞痛发作的病生机制：心肌血氧供需失衡耗氧供氧决定心肌供O2与需O2的因素供O2需O2冠脉血流量（阻力、冠状A灌注压）心肌收缩力心舒张期时间心室壁张力（心室腔内压力、心室容积）侧枝循环每分钟射血时间（心率×每搏射血时间）抗心绞痛药的作用机制：↑心肌供O2，↓心肌耗O2（1）舒张冠状A（2）解除冠A状痉挛（3）↓心前、后负荷→↓心室舒张末期压力→心内膜下血流↑（4）↓心率→↑冠状A血流灌注时间（5）抑制或消除血栓的生成常用药物：1.硝酸酯及亚硝酸酯类：如硝酸甘油2.β受体阻断药：如普萘洛尔等3.钙通道阻滞药：如硝苯吡啶、维拉帕米等第一节硝酸酯类硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerin）是硝酸酯类的代表药，是防治心绞痛最常用的药物。【体内过程】1.口服时首关消除显著,生物利用度仅为8％;舌下含服极易吸收，生物利用度可达80％，含服后1～2min即可起效，疗效持续20～30min，t1/2为2～4min。2.在肝脏代谢后自尿排出。【药理作用】1.扩张外周血管，减少心肌耗氧量舒张V→回心血量↓（前负荷↓）→心室容积↓→室壁张力↓→耗氧量↓；舒张大A→射血阻力↓(后负荷↓)→心室腔内压力↓→耗氧量↓硝酸甘油对冠脉血流分布的影响2.增加缺血区供血①选择性扩张心外膜较大输送血管②开放侧支循环3.增加心内膜层的血液供应冠状A从心外膜层垂直穿过心肌f后成网状分布于心内膜层，其血流量易受心室内压力的影响，当心室舒张末压力升高时，则压迫心内膜血管，使血流量减少，导致心肌缺血缺氧而发生心绞痛。硝酸甘油通过舒张容量血管，减少回心血量，可降低心室舒张末期心腔内压，从而减轻室内压对心内膜下层血管的压迫，促使血流从心外膜更多地流入易缺血的心内膜下层，增加心肌缺血区灌注量。CGMP↑松弛血管机制：硝酸甘油()↓NO↓+鸟苷酸环化酶↓+抑血小板Ca2+内流↓Ca2+外流↑激活蛋白激酶血管平滑肌胞内Ca2+↓血管舒张SH_NO2_【临床应用】•1.各类心绞痛（稳定型、变异型及不稳定型心绞痛）：速效、高效、方便、经济一般舌下含0.3～0.6mg或喷雾剂每次0.4mg，必要时５min再给一次预防：贴膜片剂或其他长效硝酸酯类•2.急性心肌梗死，宜早、小量及短时静脉注射。•3.CHF，可增加心肌能量供应，降低心脏的前后负荷，用于充血性心力衰竭的联合治疗。局部全身面、颈皮肤潮红BP↓→反射性心悸诱发心绞痛头晕、头痛颅内压↑体位性BP↓→晕厥眼内压↑（？）【不良反应】1.血管舒张所致不良反应2.长期大剂量可致高铁血红蛋白血症3.耐药性：持续给药2~3w即可产生耐药性，短时停药即可恢复,短效制剂一般少出现耐药性，如舌下给药2~3次/天×2周，疗效不↓对策①从小剂量开始；②采用间歇疗法：间歇期10~12h/天，停药时间安排在最少发作的白天（变异性）或晚上（稳定性）③避免大量、无间歇地使用缓释剂；④联合用药：加用其他抗心肌缺血药、利尿药；⑤补充含SH化合物，如卡托普利、N－乙酰半胱氨酸等•舌下含服取坐位，既能预防也应急。剂量过大有征兆，头痛心悸血压低。三片无效有问题，急性心梗要考虑。随身携带防不测，药物失效及时替。硝酸异山梨醇酯（IsosorbideDinitrate）特点：起效较慢，较弱，较持久5-单硝酸异山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate）疗效与硝酸异山梨醇酯相似第二节β肾上腺素受体拮抗药药物：普萘洛尔（心得安）、美托洛尔、阿替洛尔等【药理作用】1.降低心肌耗氧量：阻断β-R→心率↓及收缩力↓→耗氧↓；收缩力↓→射血时间相对↑、心室容积↑→耗氧↑（缺点）。总耗氧↓2.改善缺血区血供:心率↓、舒张期延长，利于冠脉灌注和血流向内膜缺血区。3.促进氧合血红蛋白解离→↑组织供氧。［用途］抗心绞痛、降血压、抗心律失常、抗甲亢（一药多效。硝酸甘油和β受体阻断药合用抗心绞痛优点！变异型心绞痛禁用）心收缩力心室容积射血时间心率硝酸酯类↑↓↓↑普萘洛尔↓↑↑↓互为对抗弥补，使耗氧↓↓【注意事项】注意对心血管方面的抑制作用。本药个体差异大，宜从小剂量开始，不宜突然停药。心动过缓、严重心功能不全、房室传导阻滞和支气管哮喘者禁用。第三节钙通道阻滞药药物：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫、普尼拉明、哌克昔林等。【药理作用】1.降低心肌耗氧量：减慢心率，抑制心肌收缩力；扩张外周血管，降低心脏前后负荷。2.增加缺血区血流量：扩张冠脉、增加侧支循环，解除冠脉血管痉挛，增加冠脉和缺血区血流量，改善供氧。3.对缺血心肌的保护作用：降低胞内Ca2+超负荷【临床应用】1．抗心绞痛：对各型心绞痛有效，对变异型心绞痛疗效尤佳（首选）2．急性心肌梗塞：用地尔硫卓，可阻止梗死区扩大，死亡率↓注意：硝苯地平可致反射性心脏兴奋，治疗心绞痛时，应与β-受体阻断药合用临床上钙拮抗药与ß受体阻断药合用可以治疗心绞痛，特别是硝苯地平与普萘洛尔合用更为安全，对心绞痛伴高血压及心率加快者最为适宜。原因是：•1.两者合用对降低心肌耗氧量起协同作用；•2.普萘洛尔可消除硝苯地平引起的反射性心动过速；•3.硝苯地平可抵消普萘洛尔收缩血管的作用。常用抗心绞痛药比较硝酸甘油β受体阻断药钙转运阻断药扩张全身血管阻断β受体阻断钙通道回心血量↓回心血量↑回心血量↑心室壁张力↓心室壁张力↑心室壁张力↑扩张冠脉冠状阻力↑扩张冠脉心率↑心率↓心率↓心肌耗氧量↓心肌耗氧量↓心肌耗氧量↓•ＮＯ－ｃＧＭＰ信使体系荣获１９９８年诺贝尔医学奖的３位美国药理学家，，从而创建了第三类“第二信使”——ＮＯ－ｃＧＭＰ信使体系。１９７７年，弗里德·默拉德发现，硝酸酯类药物的扩张血管作用，是通过释放一氧化氮，使血管平滑肌松驰产生的；１９８０年，罗伯特·弗奇戈特发现，血管之所以扩张，是因为其内皮细胞能产生一种未知的分子；１９８６年，路易斯·伊格纳罗确认，这种血管内皮松驰因子就是ＮＯ。他们的研究证实，生成ｃＧＭＰ。ＮＯ是一种不典型递质和理想的时空信使，在舒张血管、促进吞噬细胞的免疫功能，以及维护神经细胞的传递功能等方面发挥着重要作用。ＮＯ既可作为“第一信使”，又有“第二信使”的作用。ＮＯ－ｃＧＭＰ体系在人类和动物的多种组织及细胞中广泛存在，代表了一种细胞间和细胞内的信息传递，以及细胞功能调节的新的信息传导机制。人体的各种不同细胞几乎都可以产生ＮＯ，这种信息传递媒介的基本药理功能是扩张血管。鉴于这一原理，世界西医药领域制造出可使男性活血壮阳的新药——ａ。伟哥是心血管疾病药物研究的产物，目前已由美国辉瑞公司生产，成为治疗男性阳痿的有效药物。这种药物的作用机制，是通过与受体结合的方式，激活腹腔－阴茎背动脉血管内皮细胞的信号分子ＮＯ，经鸟苷酸环化酶—ｃＧＭＰ—蛋白激酶的信息传导体系，引发肌球蛋白轻链脱磷酸化，从而使男性生殖器动脉的平滑肌松驰，引起阴茎血管扩张，达到治疗阳痿的目的。获奖者的研究指明：ＮＯ是血流进入不同器官的“看管人”，在控制机体各个组织器官血液流量方面起着关键作用。在这一理论的指导下，药理学家可以通过选择性地扩张冠状动脉，制造出治疗冠心病的药物；可以通过选择性地扩张脑血管，研制出治疗脑血栓的药物，可以通过选择性地扩张外周血管，制造出有效的降血压药物……临床用药实例徐先生，54岁，某公司经理。6个月来，劳累后及情绪激动后反复发作胸骨后压榨性疼痛，并向左肩放射，休息后有所缓解。查体心率75次/min，体态肥胖，体重90kg。心电图S-T段压低，提示有心肌缺血，心脏彩色多普勒显示有冠状动脉粥样硬化斑块。无支气管哮喘病史，有三十年吸烟史。医生诊断为冠心病心绞痛，建议患者控制饮食，减少脂肪，尤其是动物脂肪等饱合脂肪酸的摄入，多吃蔬菜、水果，戒烟限酒，适当运动，并开写如下处方：①硝酸甘油片0.5mg×30用法：0.5mg，必要时，舌下含化②普萘洛尔片10mg×30用法：10mg，3次/d，口服问题：请分析该处方是否合理，为什么？