霍乱CPPT

霍乱(Cholera)武汉大学人民医院感染科陈晓蓓2概述•霍乱是由霍乱弧菌所致的烈性肠道传染病•发病急、传播快，是亚洲、非洲大部分地区腹泻的主要原因•在我国为甲类传染病•临床表现轻重不一，大多数病人仅有轻度腹泻，少数重者可有剧烈吐泻、脱水、肌肉痉挛及周围循环衰竭，甚至肾功能衰竭等，重者病死率高3DrawingofDeathbringingthecholera,inLePetitJournal4病原学形态•G(-)，无芽胞，无荚膜•短小稍弯曲的杆菌，如逗点状•长1.5-3μm，宽0.3-0.4μm•菌体末端有一根鞭毛，运动活泼，悬滴检查可见穿梭状或流星状运动•粪便直接涂片可见弧菌呈“鱼群”样排列•O139血清型霍乱弧菌在菌体外有荚膜5病原学培养特性•兼性厌氧菌，37℃，普通培养基中生长良好•先在碱性(pH8.4—9.0)肉汤或蛋白胨水中增菌，分离时采用碱性琼脂平板培养基，可见菌落光滑、较大、扁、无色，似水滴状6病原学抗原结构•霍乱弧菌具有耐热的菌体（O）抗原和不耐热的鞭毛（H）抗原•各群霍乱弧菌的H抗原大多相同•O抗原特异性高，有群特异性和型特异性两种抗原,是霍乱弧菌分群和分型的基础•O1型霍乱弧菌型的特异性抗原有A、B、C三种•A抗原为O1群弧菌所共有，是群特异性抗原，而B、C为型特异性抗原7病原学毒素•霍乱弧菌产生三种毒素•Ⅰ型为内毒素，使制作菌苗引起疫苗免疫的主要成分•Ⅱ型为外毒素，即霍乱毒素，使霍乱弧菌在体内繁殖时产生的代谢产物，可引起霍乱剧烈腹泻，有抗原性，可使机体产生中和抗体•Ⅲ型毒素在发病作用上意义不大8病原学分类①O1群霍乱弧菌:包括古典生物型和埃尔托生物型，是霍乱的主要致病菌分为小川型(A、B)、稻叶型(A、C)及彦岛型(A、B、C)②不典型O1群霍乱弧菌∶可被多价O1血清凝集，不产生肠毒素，无致病性9病原学分类③非O1群霍乱弧菌不能被O1群霍乱弧菌的多价血清所凝集，统称为不凝集弧菌从O2—O200型以上，一般无致病性，少数血清型可引起散发性腹泻92年新发现O139血清型霍乱弧菌，含有O1群霍乱相同的毒素基因，可产生肠毒素，引起流行性腹泻，被列为国际检疫的病原，与O1群霍乱弧菌同等对待10抵抗力•对热、干燥、直射日光、酸及一般消毒剂均甚敏感•干燥2小时或加热55℃10分钟弧菌即可死亡，煮沸后立即被杀死•在正常胃酸中霍乱弧菌能生存4分钟•在常用消毒剂如高锰酸钾、漂白粉、盐酸或硫酸、石炭酸中5～10min即可杀死，直接接触过氧乙酸溶液即刻死亡病原学11抵抗力•霍乱弧菌在外环境中存活力是很有限的，但埃尔托比古典型有较强的抵抗力•在pH8.2的江水中，埃尔托型存活16天，而古典型只生存2天•一般在未经处理的河水、塘水、井水及海水中，埃尔托型可存活1-3周病原学12抵抗力•在鲜鱼、鲜肉和贝壳类食品上的弧菌可存活1-2周，在蔬菜、水果上可存活1周左右•O139对外界的适应能力更强病原学13流行病学14流行病学•霍乱有两个发源地，印度恒河三角洲是古典型的发源地，印度尼西亚的苏拉威西岛则是艾尔托生物型的发源地•从1817至迄今共发生7次世界性大流行，前6次均与古典生物型有关，始于1961年的第7次霍乱由艾尔托生物型所致，蔓延到全世界，至今尚未停熄15•1992年10月，在印度发生霍乱暴发，并迅速波及印度大部分地区及孟加拉部分地区•至1993年4月两国已报告10万余病人，死亡2000多例•经国际霍乱和肠道病研究中心等证明，这次大流行是由非0l群的一个新血清型0139霍乱弧菌所引起的，且目前仍在继续扩散蔓延•1993年4-6月间已波及泰国、巴基斯坦及我国流行病学16传染源•病人和带菌者是霍乱的传染源•病人在发病期间，可连续排菌，时间一般为5-14日，尤其是中、重型病人，排菌量较大（含菌107-109/ml粪便），污染面广泛，是重要的传染源•轻型病人、健康带菌者在散播疾病上也起着重要的传染源作用流行病学17传播途径•霍乱经胃肠道传播，可通过水、食物、日常生活接触和苍蝇等不同途径进行传播或蔓延•近年报告食物型传播造成局部暴发流行也日益增多•水产品中的鱼及贝壳类传播作用亦大流行病学18人群易感性•人群对霍乱弧菌均普遍易感，患霍乱后可获一定程度的免疫力，但不持久,再感染仍有可能•胃酸具有强力的杀弧菌作用，只有在大量进水、饮食或胃酸缺乏者，才使有足够量的霍乱弧菌进入而引起发病流行病学19人群易感性•本病隐性感染发生多，据报告由埃尔托弧菌所致者，隐性感染占75％，而显性感染仅占25％，其中重型约占2％•病人与隐性感染者之比为1:4-1:36流行病学20流行特征•霍乱在热带地区全年均可发病，但在我国仍以夏秋季为流行季节，高峰期在7-8月间•无明显周期性流行•沿海地区发病较多•O139流行特征：疫情来势凶猛，传播快，散发为主；经水和食物传播，人群普遍易感，与O1群无交叉免疫流行病学21发病机制与病理解剖发病机制•霍乱弧菌入侵人体后发病与否取决于机体胃酸分泌程度和霍乱弧菌的致病力两个方面•当胃酸分泌减少或被高度稀释时，或因入侵的弧菌数量较多（108-109），未被胃酸杀灭时，则霍乱弧菌可通过胃而进入小肠并保持其活力22发病机制•抵达肠道后通过鞭毛运动以及弧菌产生的蛋白酶作用，穿过肠粘膜上的粘液层，在毒素协同菌毛(toxincoregulatedpilusA,TCPA)和霍乱弧菌血凝素的作用下，粘附于小肠上段粘膜上皮细胞刷状缘上，不侵入肠粘膜下层23发病机制•在小肠的碱性环境中，迅速大量繁殖(一般致病菌量为107-108／ml肠液)，从而产生外毒素性质的霍乱肠毒素，即霍乱原(choleragen)24发病机制•霍乱弧菌不直接侵犯肠壁，而是通过霍乱肠毒素的作用引起肠液的过度分泌•霍乱肠毒素为分子量84kd的蛋白质，由亚单位A和B组成•肠毒素借助于亚单位B识别肠粘膜上皮细胞的膜表面受体-神经节苷脂(GM1)，并与之结合，使活性亚单位A进入细胞膜•A亚单位水解成A1和A2两个片段25发病机制•A1催化从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)转移出二磷酸腺苷-核糖(ADP-ribose)至G蛋白•G蛋白经ADP-核糖化后，其GTP酶的活性受到了抑制，导致腺苷酸环化酶(AC)持续活化•其结果促进三磷酸腺苷(ATP)不断转变为环磷酸腺苷(cAMP)26发病机制•当细胞内cAMP浓度持续升高时，即刺激隐窝细胞分泌水、氯水化合物及碳酸氢盐的功能增强，同时抑制绒毛细胞对钠的正常吸收，以致出现大量水分和电解质聚集在肠腔，形成本病特征性的剧烈水样腹泻•霍乱肠毒素还能促使肠粘膜杯状细胞分泌粘液增多，使腹泻的水样便中含有大量粘液27发病机制•腹泻导致的失水使胆汁分泌减少，因而腹泻排出的大便可呈“米泔水”样•霍乱肠毒素是引起霍乱的主要致病物质，但弧菌产生的酶（如神经氨酸酶）、内毒素、及其它代谢产物等也可能在本病的发病中起着一定的作用28病理生理•霍乱患者脱水为等渗性失水，其电解质的含量钠135mmol/L，氯100mmol/L，钾15mmol/L，碳酸氢盐45mmol/L•其中钾和碳酸氢盐的浓度为血浓度的2-5倍29病理生理水电解质紊乱•霍乱剧烈的呕吐和腹泻，体内大量水和电解质丢失•严重失水可致循环衰竭，并可由此导致肾功能衰竭•缺钾可致心律失常，并能加重肾衰竭30代谢性酸中毒•腹泻丢失大量碳酸氢根•失水导致循环衰竭，组织因缺氧进行无氧代谢，乳酸产生过多可加重代谢性酸中毒•急性肾功能衰竭不能排泄代谢的酸性物质，也是引起酸中毒的原因病理生理31临床表现•古典型、O139以重型较多，埃尔托型较轻•潜伏期一般为l-3日，短者3-6小时，长者可达7日•典型病人多为突然发病，少数病人在发病前1-2日有疲乏、头昏、腹胀、腹鸣等前驱症状32临床表现1．泻吐期•剧烈腹泻和呕吐为本期特点，可持续数小时至l-2日，多数表现为先泻后吐•腹泻常为第一症状，多无腹痛。每日大便自数次至10数次或更多，重者失禁，持续外流，每次便量多可达1000ml•无里急后重，排便后有轻快感33CholerahospitalinDhaka,showingtypicalcholerabeds34临床表现1．泻吐期•大便性状初为黄稀便，后即为水样便，以后排出米泔样或洗肉水样，无粪臭，稍有鱼腥味，镜检无脓细胞•80%的患者有呕吐，多不伴恶心，呈喷射状，呕吐物初为食物残渣，继为水样，与大便性质相仿•除儿童时有低热外，一般无发热35临床表现2．脱水虚脱期由于严重泻吐引起水和电解质丧失，可出现以下表现：①脱水②周围循环衰竭③肌肉痉挛④低血钾⑤代谢性酸中毒36临床表现2．脱水虚脱期①脱水：重者烦躁不安，口渴，眼窝深陷，声音嘶哑•腹下陷呈舟状，皮肤皱缩，湿冷且弹性消失，指纹皱瘪，酷似“洗衣工”手•甚至表情淡漠，神志不清•极度脱水，血压下降•尿量减少37Apersonwithseveredehydrationduetocholera-notethesunkeneyesanddecreasedskinturgorwhichproduceswrinkledhands38临床表现2．脱水虚脱期•轻度脱水：皮肤粘膜稍干燥，皮肤弹性略差，一般失水约1000mL•中度脱水：皮肤弹性差，眼窝凹陷，声音轻度嘶哑，血压下降及尿量减少，约丧失水分3000mL•重度脱水：皮肤干皱，声音嘶哑，两颊深凹，腹呈舟状，神志淡漠或不清，病人极度无力，尿量减少，失水约4000mL39临床表现②周围循环衰竭：由于血容量显著下降而导致失水性休克，血压下降，四肢厥冷，脉搏细数，少尿或无尿，意识障碍、烦躁甚至昏迷③肌肉痉挛：严重泻吐使大量电解质丢失（低钠、低钙），肌肉兴奋性增高，可引起腓肠肌及腹直肌痛性痉挛（强直性）40临床表现④低血钾：可出现四肢麻木、鼓肠、心律失常等表现及心电图改变⑤代谢性酸中毒：呼吸增快，严重者出现Kussmaul大呼吸、意识障碍•此期一般为数小时至2-3日41临床表现3．反应期及恢复期•脱水纠正后，大多数病人症状消失，尿量增加，体温回升，逐渐恢复正常•约1／3病人出现发热性反应，以儿童多见，其原因可能由于循环改善后残留肠毒素被吸收所致•发热持续1-3日可自行消退42临床表现临床分型•轻型•中型•重型•暴发型（干性霍乱）：罕见，又称暴发性或中毒型，以休克为首发，病情急骤，发展迅猛，多死于循环衰竭43霍乱临床分型标准临床表现轻型中型重型腹泻次数10次10-20次20次精神状态正常淡漠不安极度烦燥，甚至昏迷皮肤弹性正常或稍干干，缺乏弹性弹性全失口唇正常或稍干干极度干裂眼窝囟门不陷或稍陷明显下陷深度下陷，眼闭不紧指纹不皱皱瘪干瘪肌痉挛无有严重收缩压正常70-90mmHg70mmHg尿量/d正常400ml50ml血浆比重1.025—1.0301.031—1.0401.041以上脱水程度相当体重2-3%相当体重4％一8％相当体重8％以上（儿童5％以下）(儿童5％一10％)(儿童10％以上)临床表现44实验室检查血液分析•血液浓缩，使红细胞压积和血浆比重升高，RBC可达6.0×l09/L，WBC也可增至10-30×l09/L，分类中可见中性粒细胞及大单核细胞增多生化检查•血清钾、钠在疾病初期多数在正常范围，经失水期间普遍降低，尿素氮增加45实验室检查尿分析•少量蛋白，镜检有少许红、白细胞和管型粪便检查•大便常规：粘液，少许红、白细胞•涂片染色：G染色阴性的弧菌，呈鱼群样排列46实验室检查动力试验和制动试验•悬滴镜检：可见到运动力强，呈穿梭状快速运动的细菌•制动试验：细菌能被特异性抗血清所抑制（O1及O139抗血清）•应用荧光抗体检测粪便中弧菌47实验室检查粪便培养•将粪便标本直接接种于碱性蛋白胨水增菌后，于碱性琼脂培养基上作分离培养•根据多价诊断血清和多种试验鉴别古典或埃尔托生物型，或O139型•也可应用DNA探针作菌落杂交鉴定产毒素Ol群霍乱弧菌48实验室检查血清学检查•霍乱病后不久，可在血清中出现抗菌的凝集素、杀弧菌抗体及抗毒抗体•抗菌抗体多数在发病第5日即可出现，在第8-21日达高峰，而抗毒抗体出现时间较晚，一个月达高峰•因而临床血清学检测常用凝集