晚期非小细胞肺癌的个体化治疗进展

晚期非小细胞肺癌的个体化治疗进展青岛市立医院呼吸科王红梅AUG/06/2011内容肺癌的流行病学组织学类型对NSCLC治疗决策的影响基因突变分析的重大意义病例分享总结TenLeadingCancerTypesfortheEstimatedNewCancerCasesandDeaths,bySex,UnitedStates,2009JemalA,etal.CACancerJClin,2009,59(4):225-49.肺癌在中国的发病率无论男女均高于全球39.513.547.220.901020304050男性女性全球中国十万分之YouldenDR,etal.JThoracOncol2008;3:819-831.经年龄调整后的肺癌发病率肺癌在中国的死亡率无论男女均高于全球34.911.540.918.101020304050男性女性全球中国十万分之YouldenDR,etal.JThoracOncol2008;3:819-831.经年龄调整后的肺癌死亡率肺癌的组织学类型相对发病率更好的治疗效果更低的毒性反应更好的生活质量更佳的治疗性价比个体化治疗的目标我们在进步：组织学类型→分子标志物非鳞癌(2/3患者)腺癌大细胞癌鳞癌(1/3患者)鳞癌组织学类型分子标志物组织学类型对NSCLC治疗决策的影响组织学临床意义的既往认识将近30余年中局限于诊断领域不被临床认可具有明确的治疗指导意义（低分化癌或NOS越来越多）ECOG1594：研究设计IIIB/IV期或复发的NSCLC患者既往未接受过化疗N=1207紫杉醇225mg/m2over3hr,day1卡铂AUC6,day1Q3weeks†紫杉醇135mg/m2over24hrday1顺铂75mg/m2,day2Q3weeks顺铂100mg/m2,day1吉西他滨1000mg/m2,day1,8,15Q3weeks顺铂75mg/m2,day1多西他赛75mg/m2,day1Q3weeksSchillerJ,etal.NEMJ2002.总生存期(全组)--化疗疗效平台0510152520300.01.00.80.20.40.6CumulativeprobabilityCisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/docetaxelCarboplatin/paclitaxelMonthsSchillerJ,etal.NEMJ2002.结果与结论结果女性更易患腺癌(62.6%vs.53.4%)男性更易患鳞癌(22.8%vs.14.4%)湿性IIIB期患者比IV期和复发患者更易患腺癌(66.9%vs.55.3%)无论何种治疗方案，四种组织学类型患者的OS和PFS相似同一种组织学类型的患者中，不同化疗方案的OS无差异结论无论何种组织学类型，包括紫杉醇、多西他赛或吉西他滨在内的标准含铂两药一线化疗的总生存期和无进展生存期相似提高治疗安全性预测价值提示预后组织学的预后与预测功能（2007年后）JMDB研究：力比泰/顺铂一线对照吉西他滨/顺铂治疗晚期NSCLC的III期研究ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51迄今样本最大且唯一入组1600例晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究JMDB：研究设计随机分组力比泰(n=862)500mg/m2IV每3周+顺铂75mg/m2D1健择(n=863)1250mg/m2D1,D8+顺铂75mg/m2第1天随机、III期、非劣效性设计试验IIIB/IV期NSCLC一线治疗每3周方案，最多6个周期随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型组织学Vs.细胞学ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008.不同组织学类型的PFS力比泰维持治疗对非鳞癌患者的PFS改善更显著036912151821240.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0036912151821240.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Pemetrexed4.4mosPemetrexed2.4mosPlacebo1.8mosPlacebo2.5mos非鳞癌鳞癌Time(months)Time(months)Progression-freeProbabilityHR=0.47(95%CI:0.37-0.6)P0.00001HR=1.03(95%CI:0.77-1.5)P=0.896非鳞癌患者力比泰维持治疗组PFS延长144％不同组织学类型的OS0369121518212427303336394245480.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00369121518212427303336394245480.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Pemetrexed15.5mosPemetrexed9.9mosPlacebo10.3mosPlacebo10.8mosNon-squamous(n=481)Squamous(n=182)HR=0.70(95%CI:0.56-0.88),P=0.002HR=1.07(95%CI:0.49–0.73),P=0.678SurvivalProbabilityTime(months)Time(months)力比泰维持治疗对非鳞癌患者的OS改善更显著非鳞癌患者力比泰维持治疗组OS延长5.2个月结论：研究明确显示化疗对不同组织学类型肿瘤的疗效存在显著差异非鳞癌组织学类型是力比泰疗效良好的预测因素力比泰对非鳞癌患者的优势贯穿于各个研究和各线治疗,并且是一致、可重复的晚期NSCLC患者应用力比泰治疗耐受性良好力比泰为晚期非鳞癌NSCLC患者各线治疗中的优先选择WCLC2009–Scagliottietal.,Abstract#B2.6力比泰顺铂对照健择顺铂一线治疗晚期NSCLC的III期研究(JMDB)：东亚患者亚组的治疗结果OrlandoM,etal.ASCO2009abstract8045.摘要8045：研究结果–生存期OrlandoM,etal.ASCO2009abstract8045.10.317.110.316.505101520全组东亚亚组力比泰顺铂健择顺铂(月)所有组织学类型HR=0.9495%CI:0.84-1.05HR=0.8495%CI:0.51-1.36摘要8045：研究结果–生存期OrlandoM,etal.ASCO2009abstract8045.11.021.210.117.70510152025全组东亚亚组力比泰顺铂健择顺铂(月)非鳞癌亚组HR=0.8495%CI:0.74-0.96HR=0.7095%CI:0.39-1.24摘要8045：研究结果–生存期OrlandoM,etal.ASCO2009abstract8045.9.413.410.810.80510152025全组东亚亚组力比泰顺铂健择顺铂(月)鳞癌亚组HR=1.2395%CI:1.00-1.51HR=1.1895%CI:0.42-3.35摘要8045：研究结果–缓解率OrlandoM,etal.ASCO2009abstract8045.30.3%42.6%27.8%24.5%0%10%20%30%40%50%全组东亚亚组力比泰顺铂健择顺铂所有组织学类型P=0.312P=0.047摘要8045：研究结果–缓解率OrlandoM,etal.ASCO2009abstract8045.32.0%46.5%25.2%17.1%0%10%20%30%40%50%全组东亚亚组力比泰顺铂健择顺铂非鳞癌亚组P=0.013P=0.004摘要8045：研究结论东亚亚组与全组患者的大部分基线特征基本相似东亚亚组中不吸烟患者及后续接受TKI治疗的比例较高，但组间均衡本分析显示东亚非鳞癌患者疗效有所改善的现象与以往力比泰顺铂对非鳞癌患者的疗效一致东亚亚组中，无论患者吸烟与否，力比泰顺铂都有延长总生存期的趋势东亚亚组中，尤其是非鳞癌患者，尽管健择顺铂组后续有更多患者接受EGFR-TKI治疗，但总生存期仍然对力比泰顺铂组有利OrlandoM,etal.ASCO2009abstract8045.小结1.组织学已经成为临床考虑治疗安全性和有效性的重要因素，而且广泛体现于化疗和靶向治疗领域2.不同的组织学似乎对预后存在影响，但仍有待明确3.正确选择与组织学相应的治疗意义重大靶向治疗开创晚期NSCLC治疗的新时代“EGFR突变”的发现JGuillermoPaez《科学》杂志2004年ThomasLynch《新英格兰医学》杂志2004年已明确的EGFR基因突变突变类型exon19deletionL858R发生率高加索裔~10%亚裔~30%K18192021DeletionL858RInsertionG719X3.2%48.2%42.7%3.7%KinasedomainP-loopChelixA-loopExonsEGFRMitsudomiT,etal.IntJClinOncol2006一线做EGFR突变检测不做EGFR突变检测做突变检测EGFRM+患者EGFRM-患者IPASS研究研究设计：吉非替尼250mg/day卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**入组患者•既往未接受化疗•年龄≥18岁•腺癌•不吸烟或少吸烟*•生存预期≥12周•PS0-2•可测量的IIIB/IV期病灶观察终点•主要终点无进展生存期PFS(非劣效性)•次要终点-缓解率-总生存-生活质量-疾病相关症状-安全性和耐受性•探索性终点-生物标记物-EGFR突变-EGFR基因拷贝数-EGFR蛋白表达Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.IPASS研究吉非替尼EGFRM+(n=132)吉非替尼EGFRM-(n=91)卡铂/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFRM-(n=85)1.00.80.60.40.20.004812162024Time(months)EGFR野生型EGFR突变型化疗不受突变影响而TKI受之影响•研究结果:吉非替尼只对EGFR突变患者有效IPASS研究01020304050607080MutationpositivepatientsMutationnegativepatientsGefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013总体反应率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%•研究结果:EGFR野生型的患者缓解率为1.1%Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.BR.21研究2005年，加拿大国立癌症研究所临床试验组（NCICCTG）公布BR.21研究成果，为NSCLC患者带来了新的希望。BR.21研究是一项多中心、随机、双盲的III期临床研究，旨在比较新型靶向治疗药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼及安慰剂对既往一线/二线化疗失败的NSCLC患者的疗效。厄洛替尼作为晚期NSCLC患者的二/三线治疗，可有效延长患者生存期41EML4-ALK阳性NSCLC的诊断特征ShawAT,etal.JClinOncol2009;27:4247-4253.EML4-ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的诊断特征(A)荧光原味杂交(FISH)显示位于EML4-ALK阳性肿瘤ALK转移位点侧面的分裂红绿探针(箭头所示)(B)ALK免疫组织化学揭示细胞质ALK染色(C)同一肿瘤的苏木素伊红染色(B)和(C)中箭头示印戒细胞常见于EML4-AL