药物临床试验流程及其质控管理

药物临床试验的质量管理王佳楠国家食品药品监督管理局药品认证管理中心一、药物临床试验的流程及质量管理新药临床试验过程任务接受方案制订、批准人员培训试验开始过程检查试验结束总结、揭盲一、新药临床试验任务的接受1.新药Ⅰ-Ⅳ期临床试验任务由机构办公室统一承接。2.机构办公室主任对申办者提供资料形式审查，合格后报机构主任批准。⑴申办者必须获得SFDA同意进行临床试验的批件。⑵申办者必须提供研究者手册。3.机构主任或办公室主任与专业组长联系协调，由专业组长确定项目负责人和项目联系人4.作为负责单位，项目负责人应协助申办者制定试验方案、知情同意书等相关文件。二、新药临床试验方案制订和批准1.多中心方案确定和实施协调会⑴机构办公室和专业组共同派出项目负责人和实施、指导试验的主治医师或主管药师以上代表参加。⑵向申办者提供研究者名单和履历。⑶讨论确定试验方案、知情同意书和CRF，各中心主要研究者签字。⑷确定监查员2.多中心方案等文件的批准⑴申办者向研究负责单位伦理委员会提交相关文件，取得书面同意批件。⑵机构主任和专业组长与申办者讨论项目实施合同，由机构主任与申办者签订合同。⑶合同费用应包括医院管理费、试验观察费、受试者与本次试验有关的各项检查费、补偿费及劳务费等。三、相关文件和实验药物的提供1.申办者向各中心提供本次试验的伦理委员会批件复印件、试验有关的全部文件：包括SFDA批件、研究者手册、受试者随机数字表、药品编码、和病例报告表（CRF）等。2.申办者提供试验药物（标准品、对照药物或安慰剂）及其检验合格证书。3.试验用药物应按试验方案的需要（如盲法）进行包装，标明临床试验专用。4.试验药物均由机构办公室统一签收。实行专人、专柜、专帐保管。5.临床试验批件、合同、试验药物的质检报告由机构资料室保存。6.机构办公室通知专业组项目负责人领取试验文件和试验用药品。四、人员培训1.SOP的修订和补充。2.项目负责人与监查员进行GCP、研究者手册、试验方案流程、CRF填写、试验所涉及SOP的培训，作好记录。3.培训对象：研究者、药物管理员、资料管理员和所有参与者。五、开始试验1.研究者应严格按试验方案及时开展试验研究。2.按试验方案规定的标准和SOP筛查入选病例（随机、盲法、开放）。3.按SOP进行知情同意，取得受试者书面签署同意。六、进行试验1.按流程图进行试验和各项检查，填写病例记录表。采取措施保证依从性。2.原始记录必须完整、准确，原始资料应妥善保管，医嘱和病程录。3.每份病例观察表应有研究者签名，主研人按SOP规定进行审核签字。4.若记录内容必须更正时，必须保留原记录，在其下方划道、其旁注明更正内容，并签名和注明日期。严禁涂盖原记录内容。5.试验过程中发现临床试验方案或病例观察表有误，按SOP规定处理。6.对试验方案、CRF、知情同意书有任何新的修改补充时，应报伦理委员会审批，并获书面同意7.研究者如有变动，需由专业组长调整资历与经验相当人员，并将调整向基地、负责单位和申办者报告。七、过程检查1.按SOP与监查员保持密切联系，做好数据核对和监查记录。监查记录应有接待者和监查员的签名及其日期。2.负责单位主要研究者应与各中心保持经常的联系，掌握临床试验进度和进展情况，协助解决试验中各种问题。3.项目负责人须保证试验用药物仅用于该临床试验的受试者，剂量和用法严格遵照试验方案并记录在案。4.药物管理员按药物编号或随机号发放药物，作好领用和回收记录。5.资料管理员应按患者入组先后发放CRF，并于随访点提醒研究者及时填写，核查CRF和相关记录的填写。6.研究者对试验中发生的严重不良事件，无论是否与受试药物有关，应立即对受试者采取必要的适当治疗措施，并记录在案。同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和基地，报告应签名并注明日期。7.临床试验进程中申办者应随时提供有关试验新的信息资料，研究者根据情况及时通报有关参加人员。8.机构办公室主任负责项目实施的协调和进度检查，并做好记录。9.周期较长的项目，负责单位会同申办者按期召开中期、后期的试验协作会议。讨论并解决试验中存在的问题，掌握试验进度，保证试验按期完成。八、试验结束1.项目负责人收齐所有资料，全面复核病例报告表，查对病例报告表的数据与病历记录的一致性。2.主要研究者认真核查已完成的病例观察表及各项数据是否记录完整、准确并签字。3.剩余药物交回机构办公室，由机构退回申办者。4.申办单位派人验收CRF及复核原始记录，核查是否符合试验方案规定。5.生物医学统计专家录入每份病例报告数据，再次审核CRF，锁定。6.按试验方案规定进行统计分析。7.盲法试验按规定程序破盲。8.各中心应做好各自的总结并写出临床试验报告。9.负责单位召集各中心讨论总结报告，并进行修改补充。10.总结报告应对受试药品疗效和安全性作出评价；对不良事件及严重不良反应作出评估和说明。11.二次揭盲。12.临床总结报告一式两份送交机构审查。13.病例报告表及所有试验记录和资料按有关规定移交机构办公室一份。14.所有资料齐备后，机构主任审查临床总结报告合格后加盖机构公章。一份交机构资料室，一份交申办者。15.要求申办单位提供审评通过的生产批件复印件及上市后药品样品。二、药物临床试验中的常见问题试验文件的管理试验总文件夹试验方案（修订稿）知情同意书（样本、修订稿）通讯记录检查报告药物记录实验室和辅助检查的信息受试者文件（CRF、ICF、病历、护士记录、入选记录表、筛选记录表、药物清点记录等）其他试验药物的管理收到药品的确认表药品分发表病例记录表药品销毁记录申办者检查药品保存是否恰当和药品发放是否符合临床研究方案的记录好的药品发放记录应包括基本的识别代码(方案编号，医院名称等）受试者编号和姓名拼音缩写治疗/包装编号（如果是盲法）发药日期和数量返回日期和数量发药和收回药品人员的姓名缩写/签字对不一致的地方进行说明应牢记的基本原则研究中心收到正确的药品——标签上的识别编码和运输单上的一致药品按研究方案的要求保存在安全的地方研究药品按方案要求发放给合格的受试者确保药品发放记录，其他支持文件和CRFs记录一致如果适用，核对受试者返回的研究药品将没有使用的药品返还至销毁中心销毁病人治疗期间核对所有记录药品管理问题药物接收：无交接记录研究者变更时药物无交接药物存储：不符合存储条件，缺少温湿度记录，丢失药物发放不按照入组顺序，发放、清点、回收无记录或记录不符（门诊、住院）药物销毁：不销毁或无记录试验资料的核查要点试验纪录原始资料完整原始病历检验、检查报告知情同意书受试者鉴认代码表受试者日记卡、服药卡、输液卡及时、准确、完整、可溯源检查内容（1）1.通过对原始记录的审查，证实受试者的真实存在2.审查IEC和SFDA的批件3.审查知情同意过程4.审查受试者的原始病历，是否符合入选/排除标准检查内容（2）5.审查受试者的主要/次要疗效指标6.审查试验药物的使用和记录情况7.审查SAE的处理系统和报告程序8.审查AE的报告程序9.审查监查报告检查方式资料审查与相关人员面谈现场查看操作过程或场所常见不规范问题1、方案设计缺乏科学性，以主观指标为主2、未按药物编号依入组时间先后顺序发放药物3、门诊受试者没有原始研究病历，所有观察结果直接记录于CRF中4、涂改检查报告单、报告单无签名常见不规范问题5、不良事件未记录（肝功能异常不记录、不复查）6、严重不良事件报告不及时、不规范，救治措施不恰当，无跟踪记录（研究者、伦理）7、检查、化验复查时间与方案不符，（时间滞后，超出时间窗）常见不规范问题8、不遵守试验方案入组条件（例如：转氨酶、血压）9、CRF填写不规范谢谢！