药物化学第二章中枢神经系统药物

第二章中枢神经系统药物第二章中枢神经系统药物中枢神经系统药物对中枢神经活动起到抑制或兴奋的作用，用于治疗相关的疾病。按治疗的疾病或药物作用分类，主要有镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药。学习要求授课内容学习小结重点难点学习要求掌握苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的的名称、化学结构、理化性质及临床用途；掌握巴比妥类、苯二氮类药物的一般性质。熟练应用典型药物的结构特点和理化性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。熟悉巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精神病药的结构类型；熟悉常用镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药的结构特点、作用特点及临床用途。学会认识药物的结构及疗效之间的关系。了解苯二氮类药物的发展及巴比妥类药物和镇痛药的构效关系。重点难点重点：典型药物：苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途；巴比妥类、苯二氮类药物的一般性质；巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精神病药的结构类型；常用镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药的结构特点、作用特点。难点：典型药物的化学结构和结构特点。巴比妥类药物和镇痛药的构效关系。授课内容第一节镇静催眠药第二节抗癫痫药第三节抗精神失常药第四节镇痛药第五节中枢兴奋药第一节镇静催眠药精神药品依据对人体产生依赖性和危害人体健康的程度，分为第一类和第二类。其目录由国务院药品监督管理部门会同国务院公安部门、国务院卫生主管部门制定、调整并公布。第一类精神药品的管理同麻醉药品管理，不能零售，只能在具有麻醉药品和第一类精神药品购用印鉴卡的医疗机构由具有处方权的执业医师处方使用，第二类精神药品可以由具有销售资格的药店凭执业医师出具的处方按规定计量销售，处方保存2年备查，催眠药和镇静药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。1998年预计有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉）过量死亡（自杀）镇静催眠药的分类按化学结构巴比妥类苯二氮卓类其它类NNOClNHOOOHN重点药物的学习内容1，结构与命名2，发现3，合成4，理化性质5，作用和代谢6，同类药物7，构效关系1，结构与命名一、巴比妥类巴比妥类药物是巴比妥酸（丙二酰脲）的衍生物，巴比妥酸本身并无治疗作用，只有5位亚（次）甲基上的两个氢原子被烃基取代后，才呈现活性。巴比妥类药物按其作用时间的不同可分为长时效、中时效、短时效和超短时效四种类型。NHNHOR1R2巴比妥类药物基本结构OO第一节镇静催眠药作用强弱和起效时间的快慢→理化性质即:解离常数（pKa）及脂水分配系数（lgP）密切相关作用时间→与药物的体内代谢难易相关解离常数（pKa）及脂水分配系数（lgP）药物通常以分子形式透过生物膜以离子的形式（和靶点作用）发生作用解离常数pKa:药物的解离度不同,通过细胞膜和透过血脑屏障的药物量有差异.弱酸类：pKa=pH+lgRCOOHRCOO-[][]解离度的影响影响进入脑内药物的量影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢巴比妥类的pKa与解离率pKa未解离%巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02苯巴比妥7.4050丙烯巴比妥7.766.61异戊巴比妥7.975.97戊巴比妥8.079.92己琐巴比妥8.490.91)pKapH(log]HB/[]B[1)pKapH(log1)pKapH(log]HB[]B[]B[11_解离率巴比妥酸无活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用NHOOOR1HHN135pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02作用与脂水分配系数的关系一定的脂水分配系数保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜脂水分配系数脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇脂水分配系数与吸收作用时间→与药物的体内代谢难易相关:5-位取代基的氧化是代谢的主要途径当5-位取代基:饱和直链烷烃或苯环，不易氧化代谢→长效支链烷烃，易氧化代谢→中效不饱和烷烃，极易氧化代谢→短效NNOOOHHHHNNOOO5321NNOOOHH1234其它巴比妥类药物类型药物名称长时巴比妥苯巴比妥中时异戊巴比妥环己烯巴比妥短时司可巴比妥戊巴比妥超短时己锁巴比妥硫喷妥钠NHOOOR1R2HN135长效巴比妥HNNHOOO巴比妥HNNHOOO苯巴比妥中效巴比妥HNNHOOOHNNHOOO异戊巴比妥环己烯巴比妥短效巴比妥HNNHOOOHNNHOOO戊巴比妥司可巴比妥超短效巴比妥NNHOOOHNNOOSNa己锁巴比妥硫喷妥巴比妥类药物的构效关系1、5-位双取代才具活性2、5-位双取代基的总碳数为4-8最好,lgP合适，具良好的镇静催眠作用。碳数超过8，则易导致惊厥。5NNOOORR1R2H3、酰亚胺的氮上可引入甲基，降低酸性和增加脂溶性，起效快。若引入两个甲基→惊厥。4、C2上的氧以硫置换，脂溶性增加，起效快。5NNOOORR1R2HHNNOOSNaR2NNHOORR1O以硫取代起效快R2以甲基取代起效快若R(R1)=H则无活性，应有碳数为2-5碳链取代，或有一为苯环取代，R、R1的总碳数为4-8最好弱酸性巴比妥类药物结构存在互变异构现象，即丙二酰脲的内酰胺（酮式）和内酰亚胺醇（烯醇式）互变异构，故显弱酸性。巴比妥类药物酸性比碳酸酸性弱，其钠盐水溶液不稳定，易吸收空气中二氧化碳而析出药物，使溶液呈现浑浊。NHNHOR1R2OONHNOHR1R2OONHNONaR1R2OONaOHH+水解性巴比妥类药物中的酰脲结构使其具有水解性，水解程度及产物与水解条件有关，随温度和pH值的升高，水解速度加快。NHNONaR1R2OOR1R2NHNH2OOR1R2ONaO+Na2CO3+NH3NaOHCO2H2O△水解速度与温度水解速度与温度有关10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%如于1℃贮存，二个月基本无变化注射剂使用注意为避免注射剂水解失效不能预先配制，进行加热灭菌须制成粉针剂，临用时溶解与金属离子成盐反应（1）与硝酸银作用在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成白色可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银试液，可生成白色不溶性的二银盐沉淀。NHNHOR1R2OONHNOAgR1R2OONNOAgR1R2NaOONNOAgR1R2AgOOAgNO3Na2CO3AgNO3（2）与铜吡啶试液作用与吡啶-硫酸铜试液作用显紫色或生成紫色沉淀，含硫巴比妥显绿色。NHNOR1R2OONHNOR1R2OOCuNN与金属离子成盐反应典型药物：苯巴比妥化学名为5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮,又名鲁米那。NHHNOOOH3C性质1.为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦。2.酰亚胺基可互变异构成烯醇式结构，显弱酸性，pKa为7.40，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解。3.固体在干燥空气中较稳定，钠盐水溶液放置易水解，生成2-苯基丁酰脲而失去活性。4.在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银试液可生成不溶性的二银盐沉淀。5.与吡啶-硫酸铜试液作用显紫红色。6.分子中具有苯环，可与亚硝酸钠-硫酸试液作用，即显橙黄色，随即转橙红色。7.与甲醛-硫酸试剂作用，接界面产生玫瑰红色。定位氢vs添加氢NNOCl12457NHOOOHN135应用格式添加氢定位氢在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢之一，不是结构位置上的那一个由定位号、H、圆括号，接在结构特征定位号的后由定位号和H置于环系之前确定环上饱和元素位置，可指示主要功能基发现巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究约50种在市面上销售NHOOOR1R2HN135二、苯二氮类苯二氮类药物是1,4-苯二氮杂的衍生物。在分子的7位和5位苯环取代的邻位（C-2′位）引入吸电子基，能显著增强活性。在1,2位或4，5位并入杂环可增强活性。NNR4OR1R2R31234567891'2'3'4'5'6'第一节镇静催眠药结构特点苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核，七元亚胺内酰胺环为活性必需结构。NNOCl12457NNOCl12457发现-氯氮卓(利眠宁)Chlordiazepoxide（Librium），第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物FrombenchNNClOHNNNClOHNChlordiazepoxide的结构简化氧和脒结构不是活性的必要部分结构简化发现本品NNClOHNNNOCl12457作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用安全范围大目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物NNOCl12457一般性质1.为白色或类白色结晶性粉末，不溶于水，溶于三氯甲烷等有机溶剂。2.具有二氮环，多数显弱碱性，可溶于强酸。3.二氮环中的内酰胺及亚胺结构，在酸性或碱性溶液中，受热易水解。地西泮DiazepamNNOCl•安定•苯甲二氮卓结构与命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮NNOCl12457性质1.为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦。2.在酸或碱性溶液中，受热易水解，生成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮和甘氨酸。3.溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄绿色荧光。4.溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生橙红色沉淀，放置颜色加深。理化性质水解性NNOCl12457理化性质-水解性酰胺烯胺NNOClNOOClNH2NHOClH2NOH(Na)O+NHNClOOH1,24,5可逆性水解NNOClNOOClNH2H+OH-在体温和酸性条件下，4、5位间开环在中性时，重新环合体内的水解与开环在胃酸作用下，4，5开环进入碱性肠道，又闭环4，5开环，不影响生物利用度NNOClNOOClNH2H+OH-针对1，2位水解的研究在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。NNOCl12457药物作用发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用主要用于治疗神经官能症NNOCl12457药物代谢在肝脏进行去甲基（NHCH3）C-3的羟基化羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出HNNOClOH构效关系NNOCl12457七元亚胺内酰胺环为活性必需结构引入吸电子取代基，能显著增强活性强的吸电子基团（如-NO2或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。安定作用增强奥沙西泮（Oxazepam）HNNOClOHH（去甲羟安定）化学名：5-苯基-3-羟基-7-氯-1,3二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓Oxazepam的由来NNOClNNOClOHHNNOClHNNOClOH去甲地西泮奥沙西泮葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物奥沙西泮的水解在酸或碱中加热水解，生成2-苯甲酰基-4-氯胺可发生重氮化-偶合反应，产生橙红色沉淀，放置后颜色渐变暗。Oxazepam的作用很好的催眠、镇静活性C-3为手性中心，具旋光右旋体的作用左旋体HNNOClOHH3HNNOClOHH3唑仑在1，2位或4，5位并入杂环，增加药物的代谢稳定性和对受体的亲和力，生物活性明显提高，生理活性较一般苯二氮杂卓类药物强，用药剂量小，得到的苯二氮杂卓类药物通用名词尾为唑仑。NNClNN艾司唑仑三唑仑Triazolam1，2位有强的