药物化学课件 第五章 消化系统药物

第五章第一节抗溃疡药消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中，约有5-10%在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。1、缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2、治愈率高（现已达90%）3、防止复发和并发症4、免除药物的副反应5、价廉易得抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药一．抗酸药二．抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂HClH+K+Cl-K+Ca++cAMPCa++AchHisG顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱His：组胺G：胃泌素　　：胃质子泵ssH2受体拮抗剂质子泵抑制剂一、H2受体拮抗剂发展和化学结构类型1、咪唑类具有明显阻断作用，但有部分激动作用阻断作用加强，是胍基组胺的6-8倍，但仍有部分激动作用不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱NNNHCNH2NHHNNNHCNH2NHHNNNHCNHCH3SH胍基组胺SKF91486SKF91581NNNHCNHCH3SHNNSNHCNHCH3SCH3HNNSNHCNHCH3NCNCH3H咪丁硫脲（布立马胺）甲咪硫脲（甲硫咪特）甲氰咪胍（西咪替丁）拮抗作用是胍基组胺的100倍，几乎无激动作用，但口服无效活性是布立马胺的10倍，但引起肾脏损害和粒细胞缺乏。HNNRHHNNRNNRH[1，4]-互变异构[1，5]-互变异构咪唑衍生物的质点平衡动态构效关系分析B型C型吸电子基有利于B型推电子基有利于C型“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”关于西咪替丁西咪替丁是第一个上市（76年，英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美圆/100粒，是第一个每年销售额超过10亿美圆的药物，以后在世界上100多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。关于西咪替丁理化性质碱性结构中含硫，故经灼烧后，加入乙酸铅，生成黑色的硫化铅与NaNO2、对氨基苯磺酸生成橙黄色或棕色反应抑制CYP450酶系的活性2、呋喃类ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH3雷尼替丁N’-甲基-N-[2[[5-[（二甲氨基）甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺有效无效1986年问世，作用是西咪替丁的50倍。作用为西咪替丁的5-18倍，生物利用度为90-100%NSNSNH2NSO2NH2CH2NH2NNSNCH2SNHCH3CH3NHCH3CHNO2法莫替丁尼扎替丁哌啶甲苯类CH2ONHCOCH2OHNCH2ONHCOCH2OAcN罗沙替丁罗沙替丁醋酸酯H2受体拮抗剂的基本化学结构和构效关系芳杂环部分+4原子链+平面的极性基团芳杂环部分的碱性是活性的关键，如果咪唑环被中性杂环如异噻唑或恶唑置换后则活性下降，若被具有碱性取代基的呋喃环、噻唑环取代，则活性增强。咪唑环上的甲基取代使活性增强，呋喃环上的取代基和侧链位置以2，5-位取代最佳。4原子桥链的另一端应是平面极性的基团。通常具有胍或脒基样的1，3-脒系统。连接碱性芳杂环和平面极性基团的链通常为4个原子，有时也可用刚性的芳环结构代替。二、质子泵抑制剂1、苯并咪唑类NSNNHOOOH+(slowly)NSOOHNNHO++NOSHNNHOONCH2SOCH3OCH2CF3NNH兰索拉唑结构特点吡啶环——连接链——苯并咪唑环可逆的质子泵抑制剂OCH2C6H5NNNH2CH3NOCH2C6H5NNNH2CH33-氨基-2-甲基-8-苯甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶Sch326511、西米替丁2、雷尼替丁3、法莫替丁4、奥美拉唑四、合成NHNOHHSNH2.HClNHNSNH2(CH3S)2CNCNNaOH,EtOHNHNSNHSNCNCH3NH2EtOH,H2ONHNSNHNHNCN雷尼替丁返回ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH3OCHOOCH2OH（CH3）2NH，HCHOOCH2OH（CH3）2NCH2HSCH2CH2NH2OCH2SCH2CH2NH2（CH3）2NCH2CH3SC=CHNO2NHCH3ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH340%NaOHCH3NO2CS2KOHO2NCH=CSKSKCH3OHO2NCH=CSCH3SCH3CH3NH2O2NCH=CNHCH3SCH3（1-甲氨基-2-硝基乙烯基）甲基硫醚12法莫替丁返回脒基硫脲H2NCNHCNH2NHSCO(CH2Cl)2NSCH2Cl(H2N)2C=NH2NCNH2SNSCH2SCNH2(H2N)2C=NNHClCH2CH2CNNS(H2N)2C=NCH2SCNCH3OHNS(H2N)2C=NCH2SNHOCH3H2NSO2NH2NSCNHH2NHNSNH2NSO2NH2NCH2SCH3OCH3H3COHNNOCH3奥美拉唑NH3CCH3CH3LiTHFNH3CCH3CH3H2O2NH3CCH3CH3OHNO3H2SO4NH3CCH3CH3ONO2CH3ONaCH3OHNH3CCH3CH3OOCH3Ac2ONH3CCH3CH2OAcOCH3NaOHNH3CCH3CH2OHOCH3SOCl2NH3CCH3CH2ClOCH3NNHSOCH3HNH3CCH3CH2SOCH3NNOCH3HmCPBANH3CCH3CH2SOCH3ONNOCH3H返回CH3ONH2Ac2OCH3ONHAcHNO3OH-CH3ONH2NO2H2NiCH3ONH2NH21CS2KOH2H+NNSHCH3OH12345