兽药残留及其法规

兽药残留及其法规华中农业大学动物医学院操继跃1、相关问题·90年，德国卫生机构在我国蜂蜜中检出脒残留超标，拒绝进口。随后，欧共体、美国、日本也相继拒绝进口我国蜂蜜（中国是世界上主要蜂蜜出口国之一，年出口量达5万吨，其中3万吨销往德国）。·90年，日本海关检出我国销往日本的1万吨肉鸡中抗球虫药氯羟吡啶和四环素类药物超标，要求就地销毁该批产品，损失1.4亿元。当时，山东省肉鸡因残留超标而被完全挤出日本市场，其他省份的肉鸡出口也受到很大影响。·20世纪90年代，美国出口到欧洲的牛肉中激素残留事件（使用己烯雌酚激素埋植剂）；·20世纪90年代中期，中国内地运输到香港牲猪中的β-兴奋剂（克伦特罗）事件；·上世纪90年代末期，韩国与日本外贸出口，肉鸡中抗球虫药物马杜拉霉素超标事件；·近些年来小孩早熟现象严重（曾报道，世界上最年轻的父亲只有5岁，最年轻的母亲只有4岁）；成年人更年期异常；·中国医学科学院肿瘤医院罗贤懋教授发表了一项重要调查——“我国50%肿瘤与“吃”有关”；·2001年4月24日，漳州市首次查获“瘦肉精”纯品3450g，并发现居民吃了含瘦肉精的猪肺汤后，心跳加快、头痛头昏、手抖脚沉、整夜难眠。随后，在杭州、广州、上海等地都先后发生“瘦肉精”食物中毒事件。·2002年4月，荷兰向中国出口的畜禽产品中，查出有氯霉素残留，被中国拒收。2、兽药残留相关概念与基本术语食品动物（Food-producinganimal）：各种人工养殖供人食用的动物。动物性食品（Animalderivedfood）：全部可食用的动物组织以及蛋和奶。可食组织（Edibletissues）：全部可食用的动物组织，包括肌肉和脏器。WTO：是英文WorldTradeOrganization的缩写，“世界贸易组织”的简称。该组织于1995年1月1日成立，有130多个国家参加的经贸机构。其前身为关贸总协定（GATT），成立于1947年。其宗旨是通过多边贸易谈判促进各成员国之间逐步取消贸易壁垒，彼此减让关税，取消国际贸易中的差别待遇，从而促进贸易尽可能地自由化；以达到充分利用世界资源，扩大商品和生产交换，提高生产和经济繁荣的目的。ISO：为国际标准化组织（InternationalOrganizationforStandardization）名称的英文缩写。是由多国联合组成的非政府性国际标准化机构。现有正式成员国120多个，中国是其中之一。ISO1946年成立于瑞士日内瓦，负责制定在国际上通用的非强制性国际标准，以推进国际贸易和科学技术的发展，ISO标准具有很强的权威性、指导性和通用性，对国际标准化进程起着十分重要的作用。CAC：FAO/WHO的食品立法委员会（CodexAlimentariusCommission，CAC）。HACCP:即“危害分析与关键控制点”的简称（HazardAnalysisandCriticalPoint），通常是在国际食品贸易中作为质量保证的标准监测系统的一部分。HPLC:高效液相色谱（HighPressureLiquidChromatography，HPLC）。是分析药物残留的常用方法之一，检测限可达到1ng/ml（g）。最大特点是可通过其色谱分离峰的保留值来对残留作定性分析。ELISA:酶联免疫吸附分析法（Enzyme－LinkedImmunosorbentAssay）。是分析药物残留的常用方法之一，检测限可达到0.1ng/ml（g）。灵敏度高是本法的突出特点。其不足之处是本法稳定性较差，对于类似结构的化合物存在交叉反应，其理论上的结果是许多不确定的光密度（吸收值）阳性率。因此，检测结果会出现假阳性。关于β－受体兴奋剂与氯霉素组织检测假阳性问题。1．造成β－兴奋剂克伦特罗检测出现假阳性的原因：①最大残留限量较低，如欧盟官方残留控制计划中克伦特罗的MRL为1ng/ml。那么检测的随机误差，很可能对结果判定造成误判。②检测方法的局限性：目前检测克伦特罗常用的方法是放射免疫分析法和酶免疫分析法，其中酶联免疫吸附分析法（ELISA）最为常用，还有高效液相色谱分析法（HPLC），气质联合分析法（GC－MS）、液质联合分析法（LC－MS）。但是，确证方法HPLC、GC-MC、LC-MS方法还不能推广使用。ELISA分析法中有用单克隆抗体克伦特罗ELISA法和克伦特罗多克隆抗体ELISA分析法，其中单克隆抗体技术ELISA法的特异性高，交叉反应少，但还多处在试制研究阶段，没有试剂盒大量推广使用。目前最常用的是克伦特罗多克隆抗体ELISA分析法。虽然本法灵敏度较高，但存在交叉免疫反应，特别是与内源性β－受体激动剂如肾上腺素和去甲肾上腺素。这样很可能出现假阳性。③克伦特罗的确诊分析方法较麻烦，HPLC、GC－MS、LC－MS只能用于研究实验室，不能推广使用，结果判定主要依据ELISA单一方法，出现假阳性而误判。④内源性激素的存在，正常机体内含一定量的肾上腺素和去甲肾上腺素，干扰ELISA法测定外来的克伦特罗（β－受体兴奋剂）。⑤ELISA分析试剂盒，测定克伦特罗虽简单方便，但该法多采用的是多克隆抗体，交叉反应率高，常用于多残留的检测。不能满足特异性要求。所用的酶易变性，随环境条件的改变活性有差异，检测批间变异系数大，检测线性范围窄，重复性差。注：无论是生产饲料还是养殖生猪，如果确信自己没有使用克伦特罗β－兴奋剂类，而官方检测结果呈阳性者，可能因此造成的经济损失较大时，当事人可向检测单位提出采用确证方法（HPLC、GC－MS、LC－MS）进行确证，或向有资格检测的机关进行重检。保证双方利益的合法性。关于氯霉素残留检测方法与假阳性问题：·如果用ELISA法分析氯霉素，肯定存在交叉免疫反应性，其特异性会下降，因为本类药物中已出现第二代甲砜霉素和第三代氟甲砜霉素。它们之间多会出现交叉免疫反应。·其他类型的抗生素或抗菌药物，如果经代谢产生具与氯霉素结构相似的交叉免疫反应物质，则ELISA方法检测结果即可能出现假阳性。虽然目前研究的结果表明与其他抗菌药物的交叉反应率在0.01%左右。·如果怀疑ELISA的检测结果可能为假阳性，则可申请用HPLC法或LC－MS法作确证分析。值得注意的是HPLC有时受检测限的限制，也可能出现假阴性结果，但对诸如饲料中氯霉素的检验（由于浓度较高）一般的检测结果是可靠的。猪的无公害饲料：饲养无公害猪的所有饲料都应当是无毒无害的，这样从源头上控制对猪肉的污染。我国新发布的《饲料卫生标准》，具体规定了饲料、饲料添加剂产品中碘、铅、氟、铬、汞、镉、氰化物、亚硝酸盐、游离棉酚、异硫氰酸酯、亚唑烷硫酮、六六六、滴滴涕、霉菌、黄曲霉毒素、沙门氏菌（不得检出）和每g鱼粉中的细菌总数等指标。今后，在饲料添加剂的使用中，应使用经国家批准的微生物制剂、酶制剂、酸制剂、中草药制剂和从天然植物中提取得无公害制剂等。在微量元素中，特别对铜作出了严格的限制，即每kg配合饲料中的含铜量，按猪体重30kg以下的不得高于250mg，30～60kg的不得高于150mg，60～100kg的不得高于25mg。注：北京市技术监督局颁布的《猪肉安全卫生标准》对猪肉的理化指标作了详细规定，每kg猪肉中汞含量应低于0.05mg，砷低于0.5mg，铅低于0.1mg（脏器中铅低于0.5mg），沙门氏菌、致病性大肠杆菌在猪肉中不得检出。绿色贸易壁垒：也称绿色壁垒，是指在国际贸易活动中，一个国家以保护环境为理由而制定的一系列贸易政策和措施，使得外国产品无法进口或进口时受到一定的限制，从而达到保护本国产品和市场经济的目的。由于西方发达国家的产品科技含量和公众的环境与卫生意识普遍提高，对环境标准的要求非常严格，不仅要求末端产品符合环保要求，而且规定从产品的研制、开发、生产、包装、运输、使用和循环再使用等一系列过程中均需符合环保要求。·兽药残留（Residuesofveterinarydrugs）：是指用药后蓄积或存留于畜禽机体或产品（如鸡蛋、奶品、肉品）中原型药物或其代谢物，包括与兽药有关的杂质的残留。一般以μg/ml或μg/g计量。残留总量（Totalresidue）：对食品动物用药后，动物产品的任何食用部分中某种药物残留的总和，由原型药物或/和其全部代谢产物所组成。日允许摄入量（ADI，Acceptabledailyintake）：人一生中每日从食物或饮水中摄取某种物质而对健康没有明显危害的量，通常以每kg体重计量。母药（原型药）（Parentdrug）：用药后，在体内没有发生代谢（生物转化）的药物。每种药物的原型药通常是组成标志残留物的成分。标志残留物：表示某种药物残留的物质，有的是以原型药作为一种药物的标志残留物，有的是以原型药加其某种代谢物作为一种药物的标志残留物。如阿莫西林的标志残留物是其母药阿莫西林（Amoxicillin），而阿苯哒唑的标志残留物为母药阿苯哒唑（Albendazole）及其代谢物阿苯哒唑砜和阿苯哒唑亚砜的总和。β－兴奋剂：β－受体兴奋剂是一类能作用动物机体内的β－受体引起一系列的生理功能发包括代谢变化的一类苯乙醇胺类衍生物。它们都是儿茶酚胺的变体，为β－肾上腺素的激动剂，对代谢主要表现为增加脂肪的降解，增加蛋白质的合成。使游离脂肪的能量供合成肌蛋白使用，所以又称为营养再分配剂（Repartitionagents），利巴迪绍氏剂，也称为β－受体激动剂。β－受体兴奋剂的基本概况：应用于畜牧养殖业的β－受体兴奋剂最先研究是在美国，在七十年代以前就开始了药物合成的研究工作，到80年代末期已有成形的产品出现在市面上，这类产品竟然成了90年代初美国畜牧养殖用药的热点之一，并且FDA批准了莱克多巴胺在美国使用，但由于多方面原因，FDA和欧盟又明文禁止使用此类药物，正在研究的克伦特罗和塞曼特罗不得不退出注册申请。中华人民共和国1997、1998年已明令禁止使用此类药物作为饲料添加剂。β－受体兴奋剂的品种：目前β－受体兴奋剂的品种有十几种，主要品种有克伦特罗（Clenbuterol,克喘素）莱克多巴胺（Ractopamine）塞曼特罗（Cimaterol,西马醇胺、息喘宁）沙丁胺醇（Salbutamol，舒喘宁）、RoL16－8714、L－644、969、BRL26830、异丙肾上腺素（Isoproteromol）。以上药物多制成其盐酸盐。其中盐酸克伦特罗（又名瘦肉精）滥用最广。β－受体兴奋剂对动物生长的负效应和对人类健康的影响1．动物用药后发生心率增加，血压上升、血糖增加、支气管平滑肌松弛、瞳孔放大、体温上升、心肾负荷加重。有人研究表明，绵羊使用（1.5mg/d）4小时后心跳从150次／分增加到250次／分。2．莱克多巴胺（Ractopamine）按25mg／kg剂量应用；引起猪染色体畸变增加。3．影响生猪的肉质，使用本类药物后，由于肌肉中糖原减少，导致肌肉糖酵解作用下降，引起pH下降受阻，结果使肌肉出现色深、坚硬、干燥现象（即DFD肉）。4．补偿性脂肪沉积：长期添加用药后，因受体的数量减少，调节作用减弱，结果造成机体脂肪合成增加，一般在停药1周后即表现脂肪沉积反弹症状。5．降低动物的抵抗力，由于体脂的厚度下降，适温带变窄，害怕运动，用药后运动量稍大死亡率增加，高温季节尤其如此。6．影响人体健康，肝脏和肾脏是动物蓄积β－兴奋剂的主要器官，也可在乳汁中残留。90年代西班牙发现135人食用了使用克喘素的牛肝后，出现血管扩张、肌肉震颤中毒事件。最值得担忧的是，本类药物可作用于支气管平滑肌中的β2受体，使支气管平滑肌松弛，起到暂时缓解哮喘症状的作用。但是长期接触本类药物，会导致使用者，机体内β2受体数量减少，调节机能降低，导致内源性的β受体生理激动剂肾上脉素等不敏感，而最终导致哮喘的发病率增加，症状加重，死亡率增加。氯霉素类药物：氯霉素类药物的发展可分为三代，第一代药物即氯霉素，氯霉素的抗菌效果虽然可靠，但本品有导致机体产生再生性障碍贫血、损害机体肝细胞产生灰婴综合症，还可降低机体的免疫功能，在体内易受乙酰转移酶代谢失活，特别是再生性障碍贫血这一毒副作用，食品动物要禁止使用