HPMC对单层及双层缓释骨架制剂体外释放的研究[1]资料

HPMC对单层及双层缓释骨架制剂体外释放影响因素研究杨亚鹏,王梦圆，郭旻彤*（郑州大学药学院，河南郑州450001）摘要：目的考察HPMC作为亲水凝胶骨架材料和调控层材料对骨架型缓释制剂体外释放的影响。方法以盐酸地尔硫卓为水溶性模型药物，HPMC为亲水凝胶骨架材料，分别制备盐酸地尔硫卓缓释片和具有调控层的双层骨架片，考察HPMC作为凝胶骨架材料和调控层材料对水溶性药物缓释制剂体外释放的影响。结果增加HPMC的黏度及用量可以减慢药物释放，但具有一定的限度；联合应用CMC-Na为骨架材可以显著减慢药物释放，达到24小时持续释放；当以HPMC和EC为调控层辅料制备双层骨架片时，增加调控层的重量及HPMC的比例，能减慢药物释放，尤其减少了前期突释现象。结论HPMC的黏度、用量、与稀释剂的配伍及与骨架材料的联合应用等对药物的释放影响较大；在缓释片的基础上加上一层不含药物的调控层制备双层骨架片，可以有效控制缓释药物前期释放过快，改变药物释放规律。关键词：羟丙基甲基纤维素；缓释片；双层片*通讯作者：郭旻彤，男，教授，硕士生导师，研究方向：缓控释制剂及产业化研究。E-mail：[e-mail]droxypropylmethylcelluloseonsustained-releasetabletsandbilayertabletsMintongGuo*，YapengYang（SchoolofPharmacy，ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450001）ABSTRACT:ObjectiveTOstudytheinfluenceofvitroreleaseofHPMCashydrophilicmatrixmaterialsonsustained-releasetabletsandbilayertablets.MethodsDiltiazemHydrochlorideaswater-solubemodeldrug,HPMCasbasicmatrixmaterials,topreparethediltiazemsustained-releasetabletsandbilayertablets,examinethebehaviorofthedrugrelease.ResuletsThediluentsandtheviscosityandamountofHPMCcaninfluencethereleaseofdrugtosomedegree,thepressurehadafeweffectsondrugrelease.ThesignificanteffectwasobservedwhentheapplicationofHPMCtogetherwithCMC-Na,soasupto24hourscontinuousrelease;WhenHPMCascontrollayermaterialtopreparethebilayertablet,increasethequalityofcontrollayerandtheproportionofHPMCcandecreasethedrugrelease,especiallyinreducingtheinitialburstrelease.ConclusionTheviscosity、amountofHPMC,theinteractionwithdiluents,andthecombinationwithothermatrixmaterialhasabigimpactonthedrugrelease;Preparethebilayertabletwithacontrollayeronthebasisofthesustained-releasetablet,caneffectivelycontrolthedrugrelease.KEYWORDS:Hydroxypropylmethylcellulose;Sustained-releasetablets;Bilayertablets羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)是一种国内外广泛应用的非离子型纤维素醚类辅料，为白色或乳白色的纤维状颗粒或粉末，无臭，无味，在冷水中溶解形成澄明或乳白色具有黏性的胶体溶液[1]。其分子量不同，黏度也不同，性质也不同。在药物制剂中根据其不同性质可用作黏合剂、增稠剂、助悬剂、成膜剂、包衣材料[2]、亲水凝胶骨架材料[3]、混合骨架材料、胶囊材料[4]等。高粘度级别的HPMC（如K4M、K15M、K100M）遇水能迅速水化膨胀形成凝胶层[5]，控制药物释放，且理化性质稳定，释药特性不受胃肠道pH值的影响，在缓、控释骨架制剂中具有广泛应用。由于受到HPMC水化速度的影响，HPMC骨架片，尤其是水溶性药物的HPMC骨架片，存在着前期药物释放速度过快，药物释放曲线呈现出Higuchi方程的特征。为了控制水溶性药物骨架片的前期释放速度，包衣和添加不溶性辅料等方法被用来延缓药物前期释放；此外，双层片由于减少骨架片的释放面积，也被用来缓解水溶性药物骨架片前期释放过快的问题。姜庆伟[6]等人以酒石酸美托洛尔为活性药物，在酒石酸美托洛尔骨架缓释片的基础上，加上以一层以HPMC为主要成分的调控层，通过控制调控层的溶解和溶蚀时间来调节药物释放从而制备出了具有调控层的新型双层骨架片，从而到达24小时均匀释放药物。虽然文献中有大量有关HPMC的研究，但是研究HPMC与不同辅料组合及不同辅料的双层片的组合，从而延缓水溶性药物骨架片前期释放速度过快的研究较少，通过研究HPMC骨架片和双层骨架片中不同辅料的配比为水溶性缓释骨架片的研究和应用提供基础。但在双层片调控层的应用没有深入的了解。鉴于HPMC的缓释片的局限性，有必要研究双层片的释放规律，尤其是不同辅料对药物释放的影响。为研究HPMC作为骨架材料和调控层材料对药物释放的影响，本研究选用盐酸地尔硫卓为水溶性的模型药物，制备盐酸地尔硫卓缓释片，考察HPMC对作为亲水凝胶骨架材料及联合应用CMC-Na为骨架材料时对缓释制剂体外释放的影响；并在缓释片的基础上，加上一层以HPMC和EC为主要成分的调控层制备双层片，考察HPMC作为调控层材料对药物释放的影响。以较少缓释药物前期突释现象，获得制备工艺简单，释放良好的水溶性药物缓释制剂的处方模型，为更多水溶性药物的研究和开发提供参考。1仪器与材料1.1仪器AR223-CN电子天平（奥豪斯仪器（上海）有限公司）；AUW120D电子天平（岛津）；DHG-9070电热鼓风干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）；HB43-S卤素水分测定仪（METTLERTOLEDO仪器（上海）有限公司）；Agilent8453型紫外-可见分光光度计（Agilent公司）；RC-6溶出度测试仪（天津市国铭医药设备有限公司）；ZP-17旋转式压片机（上海天峰制药设备有限公司）1.2材料盐酸地尔硫卓原料药（上海金洹化工有限公司，批号：201009201）；羟丙基甲基纤维素（HPMCK4M，HPMCK100M,上海Colorcon）；乙基纤维素（EC7FP）一水乳糖（美国Foremost）；羧甲基纤维素钠（CMC-Na，安徽山河药辅）；聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30，德国BASF）；硬脂酸镁（湖州展望）2实验方法2.1盐酸地尔硫卓缓释片与双层片的制备含药层颗粒的制备：称取处方量的主药和辅料，等量递加混合均匀，加入PVPK30的水溶液制软材，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，即得。调控层颗粒的制备：将处方量的辅料混合均匀，加入PVPK30的水溶液制软材，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，即得。将含药层颗粒置于压片机中压片，即得盐酸地尔硫卓缓释片，规格90mg，片重240mg；将含药层颗粒置于冲模中进行预压片，再将调控层颗粒置于其上，再次压片，即得盐酸地尔硫卓双层缓释片。2.2体外分析方法的建立2.2.1标准曲线的制备精密称取盐酸地尔硫卓原料药适量置于容量瓶中，用蒸馏水为溶剂溶解并定量稀释为100μg/ml的标准储备液。再将标准储备液定量稀释为0.5、1、2、4、6、8、10、12、14μg/ml的系列溶液，于236nm波长处测定吸光度A。以吸光度A对相应的浓度（C，μg/ml）作线性回归处理，得标准曲线的回归方程为：C=18.851A+0.0493,R2=0.9999，结果表明：盐酸地尔硫卓在0.5032-14.0896μg/ml的浓度范围内线性良好。2.2.2体外释放度的测定【7】取盐酸地尔硫卓缓释片，采用溶出度测定法第一法装置，照释放度测定法第一法操作。以水900ml为释放介质，转速100rpm，依法操作，分别在第1、2、4、6、8、12小时取溶液10ml，并同时在操作容器中补加相同体积的释放介质。溶液经0.8um滤膜过滤，弃去初滤液，将滤液稀释至相应浓度后，照紫外分光光度法，在236nm波长下测定吸光度，依据标准曲线计算出不同时间药物释放的浓度及累积释放度。2.3HPMC作为骨架材料对缓释制剂释放的影响因素本研究以HPMC为骨架材料，盐酸地尔硫卓为模型制备骨架型缓释片。分别从HPMC的黏度、用量、与稀释剂的配伍、硬度和HPMC与CMC-Na为混合骨架材料应用时对缓释制剂释放的影响。2.3.1HPMC的规格对药物释放的影响选用HPMCK4M、K100M为骨架材料，用量为片重的20%，以乳糖为稀释剂，制备缓释片。测定相应时间点的释放度，考察药物释放行为。2.3.2HPMC的用量对药物释放的影响选用HPMCK100M为骨架材料，乳糖为稀释剂，分别以HPMCK100M用量为20%、30%、40%时制备缓释片。测定相应时间点的释放度，考察药物释放行为。2.3.3不同稀释剂对药物释放的影响以HPMCK100M为骨架材料，用量为40%，分别以乳糖和微晶纤维素（MCC）为稀释剂制备缓释片，测定相应时间点的释放度，考察药物的释放行为。2.3.4不同压力对药物释放的影响选择同一处方，分别在不同压力下压片，使硬度为50N、70N、90N,测定相应时间点药物的释放度，考察药物释放行为。2.3.5HPMC与CMC-Na联合应用时对缓释制剂的影响将HPMCK100M与CMC-Na联合应用为骨架材料，MCC为填充剂，制备缓释骨架片。固定HPMCK100M的用量为40%，改变CMC-Na的比例为5%、10%、18.5%，考察药物的释放行为。之后固定CMC-Na的比例为20%，改变HPMCK100M的比例为8.5%、13.5%、18.5%、23.5%,考察药物的释放行为。考察两种骨架材料的相互作用对药物释放的影响。2.4HPMC作为调控层材料对双层片中药物释放的影响本研究在单层缓释片的基础上加上一层不含活性成分的调控层，制成缓释双层片，并通过改变调控层的处方和质量来改变调控层的溶解和溶蚀速率，以达到控制药物速率的目的。为调节HPMC在调控层中的比例，选用水不溶性骨架辅料乙基纤维素（EC）和HPMC配伍，制备调控层处方颗粒，压制双层片，考察HPMC作为调控层材料对双层片中药物释放的影响。2.4.1不同调控层的处方对药物释放的影响以表1中的含药层处方制备缓释片，以表2中的处方组成为调控层，压制双层片，使调控层质量占含药层质量的10%、20%、40%，再分别考察调控层处方中HPMCK100M为0、45%、95%时的双层片中药物的释放行为。表1：含药层处方组成Tablet1：Compositionofthedrug-containinglayerformulation处方1API37.5HPMCK4M20Lactose38.5PVPK303MS1Total100表2：调控层处方组成Tablet2：Compositionofthecontrollayerformulation处方234HPMCK100M04595EC95500PVPK304442.4.2调控层的质量对药物释放的影响选择处方比例为45%